168388. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyettesített kinoxalindion-vegyületek előállítására

5 168388 6 adnak, egyes vegyületekkel 1-100 mg/kg-os dózisokkal már jó eredményeket lehet elérni. Ezek a dózisok magukra a vegyületekre vonatkoznak, ha a vegyületeket sók, szolvátok vagy mindkét alakban használjuk, megfelelően nagyobb mennyiségeket kell alkalmazni avégett, hogy ugyanolyan hatású adagot kapjunk. A vegyületek önmagukban használhatók, de előnyösen hagyományos gyógyszerészeti módszerekkel formulázzuk azokat. Általában az orális beadást részesítjük előnyben. Megfelelő alakokként porok, elixirek, szirupok, cseppek, kapszulák, tabletták vagy bevont tabletták említhetők, amelyek hosszantartó és késleltetett hatást biztosítanak. Előnyös az olyan gyógyszerészeti forma, amely az adagolási egységben az altató hatás eléréséhez szükséges mennyiséget tartalmazza és az altató hatáshoz szükséges mennyiségben nem mérgező. Ilyen adagolási egységek legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak 10-1000 mg mennyiségben. Ezenkívül a vegyületek polietilénglikolban és pohvinilpirrolidonban is formázhatok. Egy elkészítési mód abban áll, hogy például 6-trifluormetil-2(lH), 3(4H)-kinoxalindiont metanolban oldunk és polivinil-pirrolidont adunk az oldathoz. A metanolt azután lepároljuk, ily módon a 6-trifluormetil-2(lH), 3(4H)-kinoxalindion és a polivinilpirrolidon szilárd oldatát kapjuk. Ilyen oldatokat 6:1-től 2:1-ig terjedő arányban készítünk (PVP:6-tri-5 fluormetil-2( 1H), 3(4H)-kinoxalindion arány). 8-12. példák A találmány szerinti vegyületek képviselőinek altató hatását kanárimadarakon vizsgáltuk. Ehhez a 10 kísérlethez 15-23 g súlyú, mindkét nembeli, főként azonban nőstény kanárimadarakat használtunk. Az egyes vegyületek vizsgálatánál három állatból álló csoportot alkalmaztunk néhány kísérletet kivéve (ezeket a későbbiekben megjelöltük), ahol hat madárból 15 álló csoportot használtunk. Az egyes vegyületeket vízben szuszpendáltuk kis mennyiségű arabgumival, amely szuszpendáló szerként szolgált. A szuszpenzió beadása orálisan történt. Mindegyik kanárimadár csoportot öt percenként 20 figyeltünk meg a vegyület beadását követő egy óra folyamán. Eredményként az egyes időközökben elaludt madarak száma szolgált, mégpedig átlagelalvási idő kanárimadár csoportonként. Az eredményeket az I. Táblázatban tüntettük fel. Vegyület I. táblázat Adag mg/kg-ban 160 80 40 szám perc szám perc szám perc 20 10 5 szám perc szám perc szám perc 6-trifluormetil-2(lH), 3(4H)-kinoxalindion 6-difluormetil-2(lH), 3(4H)-kinoxalidinon 6-pentafluoretil-2( 1H), 3(4H)-kinoxalindion 6-fluormetil-2(lH), 3(4H)-kinoxalindion 6-(l,l-difluoretil)-2(lH), 3(4H)-kinoxalindion 3 50 3 47 2 7 3 30d .3 20d 2d ld 3 45 l6 íd 0 -1 12d --3 49d 3 32d 3 15d 0 _d 1 0 30Q 2 10a d = egy vagy több állat álmos 6 = (kitevőként) = 6 kanárimadárból álló csoport 13. példa 50 A találmány szerinti vegyületek macskákra gyakorolt hatását vizsgáltuk. Kifejlett állatokat alkalmaztunk erre a célra, mindegyik macska saját „kontroU"-ként szolgált. A kontrollértékek meghatározása végett, mindegyik macs- 55 káról elektroenkefalogramot készítettünk 2 órás és 10 perces alvási idő alatt. Ezt a vizsgálatot háromszor ismételtük meg mindegyik állatnál. A kapott elektroenkefalogramokat elemeztük annak meghatározása érdekében, hogy a percek számát minden egyes alvási 60 típusra meghatározzuk. Ezek az alvási típusok a következők: 1. ébrenlét 2. szunnyadás 3. éber-alvás 65 4. éber-alvás és mélyalvás közötti „SWS" átmenet 5. mély alvás 6. REM alvás (gyors szemmozgás = rapid eye movement) A 4. és 5. alvástípust összevonva „SWS" alvásnak (lassan hullámzó alvás = slow wave sleep) nevezzük. Minden fajta alvásra a három mérés átlagát vettük, mindegyik macskánál átlagra (kontroll) minden egyes alvástípusra. Kezelés közben szabályos időközökben még készítettünk kontrollt a fent leírtak szerint. A kontrollértékeket azután a helyzetekkel összehangoltuk, mindig a három utolsó kontrollértéket átlagoltuk. A vizsgálandó vegyületeket, arabgumi vizes olda-3