168381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8,12-diizoprosztánsav-származékok előállítására
29 168381 30 co-homo-13-transz-1 la,l 5S-dihidroxi-9-oxo-8,12-di-izoproszténsav; IR-spektrum: 1745 cm-1-nél 9-oxo-sáv, co-homo-5-cisz-13-transz-lla,15S-dihidroxi-9-oxo-3-oxa-8,12-diizoprosztadiénsav; IR-spektrum: 1745 cm-1 -nél 9-oxo-sáv, 5-dsz-13-transz-lla,15S-dihidroxi-9-oxo-3-oxa-8,12-diizoprosztadiénsav;IR-spektrum: 1743 cm-1 -nél 9-oxo-sáv, 14-metil-5-dsz-13-transz-lla,15S-dihidroxi-9-oxo-3-oxa-8,12-diizoprosztadiénsav; IR-spektrum: 1744 cm-1 -nél 9-oxo-sáv, 16-metil-5-cisz-13-transz-lla,15S-dihidroxi-9-oxo-3-oxa-8,12-diizoprosztadiénsav; IR-spektrum: 1743 cm-1 -nél 9-oxo-sáv, 16-metil-5-cisz-l 3-transz- 11a, 15S-dihidroxi-9-oxo-8,12-diizoprosztadiénsav; IR-spektrum: 1744 cm-1 -nél 9-oxo-sáv, 14-metil-5-dsz-13-transz-lla,15S-dihidroxi-9-oxo-8,12-diizoprosztadiénsav; IR-spektrum: 1746 cm-1 -nél 9-oxo-sáv, 2-transz-5-cisz-13-transz-lla,15S-dihidroxi-9-oxo-8,12-diizoprosztatriénsav; IR-spektrum: 1745 cm-1 -nél 9-oxo-sáv, oj-homo-2-transz-5-cisz-13-transz-lla,15S-dihidroxi-9-oxo-8,12-diizoprosztatriénsav, IR-spektrum: 1745 cm-1 -nél 9-oxo-sáv, és ezek metilészterei. 41. példa 2,1 g 5-cisz-13-transz-9j3-hidroxi-lla,15S-bisz-tetrahidropiranil-oxi-8,12-diizoprosztadiénsav-metilésztert 3 ml piridinben 0 C°-on 1,05 g toluolszulfonilkloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük; majd 10 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, majd az éteres fázist előbb 2 n kénsawal, ezután 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra párolva 2,12 g 5 - cisz -13 - transz - 9ß --(p-toluol-szulfonil-oxi)-l 1 a, 15 S-bisz-tetrahidropiranil-oxi-8,12-diizoprosztadiénsav-metilésztert kapunk. Az IR-spektrum nem mutat szabad hidroxil-sávot. A kapott vegyületet 20 ml vízmentes dimetil-formamidban, keverés közben, 1,6 g ömlesztett káliumacetáttal nitrogénatmoszférában, 45 percig visszafolyatás közben melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet 30 ml vízzel hígítjuk és összesen 80 ml éter-metilénklorid (5:1) eleggyel extraháljuk és az éteres oldatot szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő ledesztillálásával kapott 1,52 g maradékot 5%-os metanolos kálium-hidroxidban oldjuk és 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet a metanol eltávolítása céljából vákuumban betöményítjük és vízzel hígítjuk. A vizes fázist a nem savas anyagok eltávolítására éterrel extraháljuk, 4,8 pH-ra megsavanyítjuk és etil-acetáttal extrahaljuk. Az oldat szárítása és csökkentett nyomáson történő bepárlása után 1,8 g 5-cisz-13-transz-9a-hidroxi-lla,15S-bisztetrahidropiranil-oxi-8,12-diizo-prosztadiénsav és 1 la, 15S-bisz-tetrahidropiranil-oxi-5 -cisz-9,-13-transz-8,12-diizoprosztadiénsav keverékét kapjuk. A kapott terméket 80 ml aceton és 0,1 n oxálsav (1:1) eleggyel 12 óra hosszat 38 C°-on melegítjük, majd az acetont vákuumban eltávolítva a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az oldat szárítása és bepárlása után az 1,1 g maradékot 75 g, savval mosott szilikagéllel töltött oszlopon adszorbeáltatjuk. Az oszlopot ciklohexán-etil-acetát (40:60) eleggyel eluálva 270 mg lla,15S-dihidroxi-5-cisz-9,13-transz-8,12-diizoprosztatriénsavat kapunk. [a]D = —20° (etanolban). Ciklohexán-etilacetát (10:90) eleggyel eluálva- 355 mg 5-cisz-l3-transz-9a,l la,l5S-trihidroxi-8,l2-diizoprosztadiénsavat kapunk. [a]D = —37° (etanolban). 42. példa A megfelelő 9/3,1 la,15S-trihidroxi-8,12-diizoproszténsav -11,15 - bisz - tetrahidropiranil-illetve-biszdioxa-15 nil-éter-metilészterből kiindulva, és a reakciót szulfonil-kloriddal a 41. példa eljárása szerint lefolytatva a következő vegyületeket állítjuk elő. 13-transz-9j3-metil-szulfonil-oxi-lla,15S-bisz-tetrahidropiranil-oxi-8,12-idiizoproszténsav; S = 5,06%, 20 5-cisz-13-transz-9ß-(p-toluol-szulfonil-oxi)-llal5S-bisz-dioxaniloxi-co -homo -8,12- diizoprosztadién -sav; S = 4,38% 13-transz-9/3-benzol-szulfonil-oxi-1 la, 15S-biszdioxanil-oxi-co-homo-8,12-diizoproszténsav; S = 4,52% 25 5-cisz-13-transz-9|8-(p-toluol-szulfonil-oxi)-l las15S-bisz-tetrahidro-piranil- oxi - 3 - oxa -8,12 - diizoprosztadiénsav; S = 4,39%, 5-cisz-13-transz-9/3-(p-toluol-szulfonil-oxi)-1 la, 15S-bisz-tetrahidro-piranil-oxi-3-oxa-í«j-homo-8,12-di-30 izoprosztadiénsav; S = 4,44%, 5-dsz-13-transz-9j3-metil-szulfonil-oxi-lla,15S-bisztetrahidro-piranil-oxi-3- tia - 8,12 - diizoprosztadién -sav; S = 9,98%, 5-cisz-13-transz-9j3-metil-szulfonil-oxi-lla,15S-bisztet-35 rahidropiranil-oxi-3-tia-co-homo-8,12-diizoprosztadiénsav, S = 9,78%. 43. példa 5 ml dimetil-szulfoxidban 0,5 g 5-cisz-l 3-transz-9j3-40 (p-toluol-szulfonil-oxi)-l la,15S-dihidroxi-3-oxa-8,12-diizoprosztadiénsavhoz 0,3 g vízmentes káliumformiátot adunk és a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában, 80 C°-on, 6 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 10 ml vízzel hígítjuk, majd a vizes fázist 45 metilén-kloriddal extrahálva az lla,15S-dihidroxi-3-oxa-8,12-düzoproszta-5 -cisz-9,13-transz-triénsav és az 5-cisz-l 3-transz-1 la,l 5S-dihidroxi-9a-formil-oxi-3-oxa-8,12-diizoprosztadiénsav keverékét kapjuk. A 42. példa eljárása szerint ezt a keveréket 50 elszappanosítással és az éterkötés elbontásával szabad savvá alakítjuk, melyet savval mosott szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva, elválasztunk. Ilyen módon 35 mg lla,15S-dihidroxí-3-oxa-8,12-diizoproszta-5-cisz-9,13-transz-triénsavat [a]D = -16,4°, 55 etanol) és 49 mg 5-cisz-13-transz-9a,lla,15S-trihidroxi-3-oxa-8,12-diizoprosztadiénsavat ([a]D = —49°, etanol) kapunk. 44. példa 60 0,4 g 5-cisz-13-transz-9|3-hidroxi-l la, 15S-bisz-tetrahidropiranil-oxi-8,12-diizoprosztadiénsav 1,5 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített oldatát választótölcsérben 0,09 ml 25%-os nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük 30 percen át. Ezután 173 mg 65 1-jódpropánt adunk az elegyhez, és további 1 órán át 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
