168381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8,12-diizoprosztánsav-származékok előállítására
3 168381 4 A találmány magába foglalja a tiszta optikailag aktív 8,12-diizoprosztánsav-származékok, továbbiakban ent-prosztaglandinok, például az ent-ll,15-epi-PGE (Ex és E 2 ) és az ent-ll,15-epi-PGF (Fia, Fip\ F2 a, F 2 /3), valamint ezek szintetikus származékainak 5 előállítását, melyek mindegyike a természetes prosztaglandinokkal szemben csökkent metabolikus lebomlással rendelkezik, és így alacsonyabb dózisban is nagyobb gyógyászati hatást fejt ki. Nevezetesen a 9-keto-származékok rendkívül hatásosak az asztma 10 kezelésére és a szülési fájdalmak enyhítésére, míg a 9-hidroxi-származékok különösen alkalmasak mint terhesség megszakító szerek és a szülési fájdalmak enyhítésére. A találmány szerinti I általános képletű új 8,12-di- 15 izoprosztánsav-származékokban Rí jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható bázis kationja vagy 1—10 szénatomos alkilcsoport, az R2 és R 3 csoportok egyikének jelentése hidrogén- 20 atom és a másik jelentése hidroxilcsoport, vagy az R2 és R 3 együttesen oxocsoportot képez, és ekkor Z jelentése hidrogénatom, vagy R3 és Z kémiai kötést jelent, és ekkor R 2 jelentése 25 -hidrogénatom, /VA/V azt jelenti, hogy Z a- vagy ^-helyzetben egyaránt állhat, kötésvonal jelentése egyes, vagy cisz-kettőskötés, 30 R4 jelentése -CH2 CH 2 -, -OCH 2 -, -SCH 2 -vagy transz -CH=CH-csoport, n jelentése 3 vagy 4, R5 és R 6 jelentése lehet azonos vagy különböző, nevezetesen hidrogénatom vagy 1—4' szén- 35 atomos alkilcsoport, R7 és R 8 egyikének jelentése hidrogénatom, míg a másik hidroxilcsoport. Azokat a vegyületeket, ahol R3 és Z kettőskötést alkot és R2 hidrogénatom, a II általános képlet 40 szemlélteti. A képlet specifikációjában a szaggatott vonal azt jelzi, hogy a szubsztituens a-konfigurációjú, vagyis a szubsztituens a gyűrű síkja alatt van. Az I általános képletű vegyületek közül előnyösek 45 azok, melyekben R4 jelentése -CH 2 -CH 2 - vagy -OCH 2 - csoport, R« hidrogénatom, R2 és R 3 egyike hidrogénatom a másik pedig hidr- 50 oxilcsoport, vagy együttesen oxocsoportot alkotnak. Előnyösen alkalmazható vegyületek például a következők: 55 5cisz,13transz-l la, 15S-dihidroxi-9-oxo-8,12-diizoprosztadiénsav, 5dsz,13transz-lla,15R-dihidroxi-9-oxo-8,12-diizoprosztadiénsav, 13transz-l la,15S-dihidroxi-9-oxo-8,12-diizo- 60 proszténsav, 13transz-lla,15R-dihidroxi-9-oxo-8,12-diizoproszténsav, 5ász, 13transz-9/J, 11 a, 15S-trihidroxi-8,12-diizoprosztadiénsav, 65 5cisz,13transz-9a,l la,15S-trihidroxi-8,12-diizo-prosztadiénsav, 5dsz,13transz-90,lla,15R-triMdroxi-8,12-diizoprosztadiénsav, 5<äsz,13transz-9a,lla,15R-triMdroxi-8,12-diizoprosztadiénsav, 5dsz,13transz-90,lla,15S-trilűdroxi-3-oxa-8,12-diizoprosztadiénsav, 5dsz,13transz-9ß,lla,15R-triWdroxi-3-oxa-8,12-diizoprosztadiénsav, 5dsz,13transz-9j3,lla,15S-trihidroxi-w-homo-8,12-diizoprosztadiénsav, 5dsz,13transz-lla,15S-dihidroxi-9-oxo-co-homo-8,12-diizoprosztadiénsav, 5dsz,13transz-lla,15S-dihidroxi-9-oxo-3-oxa-8,12-diizoprosztadiénsav, 5cisz,13transz,lla,15S-dihidroxi-9-oxo-16-metil-3-oxa-8,12-diizoprosztadiénsav, 5 cisz, 13transz-l la,l 5S-dihidroxi-9-oxo-l 6-metil-8,12-diizoprosztadiénsav, 5cisz, 13transz-9a,l la, 15S-trihidroxi-cj-homo-8,12-diizoprosztadiénsav, 5cisz, 13transz-9a, 1 la, 15S-trihidroxi-3-oxa-8,12-diizoprosztadiénsav, 5-cisz, 13transz-9a, 1 la, 15S-trihidroxi-l 6-metil-8,12-diizoprosztadiénsav, 5cisz,13transz-lla,15S-dihidroxi-8,12-diizoprosztatriénsav. Az co—homo-vegyületekben az n jelentése 4. Az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R2 hidroxilcsoportot, R 3 és Z pedig hidrogénatomot jelent,»—*, Rí, R4, Rs , R 6 , R7, Rs és n pedig a fenti, valamely III általános képletű vegyületet, mely képletben Rs és R 6 és n jelentése a tárgyi körben megadott, R17 és Rig egyikének jelentése tetrahidropiran-2-iloxi- vagy tetrahidro-l,4-dioxan-2-iloxicsoport, míg a másik hidrogénatom és Y jelentése megegyezik a hidrogénatomtól eltérő jelentésű Ri7 vagy R lg csoporttal, valamely (Ar)3 =P = CH -CH 2 -R 4 -COORj általános képletű Wittig-reagenssel, mely képletben R4 jelentése megegyezik az I általános képletnél megadottakkal és Rí jelentése hidrogénatom vagy 1—10 szénatomos alkilcsoport, és Ar jelentése fenilcsoport, reagáltatunk, majd az így kapott IV általános képletű vegyületet, mely képletben n—15,6-helyzetű cisz-kettős kötést jelent és RÍ , R4, R5, R6, R17 > Ri8 > Y és n jelentése megegyezik az előbbiekkel, az 5,6-helyzetben kívánt esetben hidrogénezzük, majd a IV általános képletű vegyület vagy hidrogénezett származékát gyengén savas közegben hidrolizáljuk, vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R2 és R 3 oxocsoportot jelent• ', Rí, R4, Rs , R 6 , R 7 , R 8 és n jelentése a fent megadott, és Z hidrogénatom, egy IV általános képletű vegyületet, mely képletben R17 és R18 és Y jelentése az a) eljárásváltozatban és Rí, és R4, R5 , R6 ,1—1, és n jelentése a fent megadott, oxidálunk, majd a kapott 2
