168352. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-bisz(szubsztituált amino)- 1,3,4-tiadiazolok előállítására

5 168352 6 169-172 C°-on olvadó 2,5-bisz(ciklopentil-amino)-1,3,4-tiadiazolt kapunk. 5. példa 2,5 Bisz(4-metil-piperazin-l-ü)-l,3,4-tiadiazol elő- 5 állítása 18,3 g {0,075 mól) 2,5-dibróm-l,3,4-tiadiazol 60 ml N-metil-piperazinnal készített oldatát 4,5 órán át gőzfürdőn melegítjük. Ezalatt az elegyből kristályos termék válik ki. Az elegyet ezután 0,5 órán át 10 vízsugár-vákuumban, gőzfürdőn melegítjük. A maradékot melegítés közben 40 ml vízben oldjuk. Az oldatot lehűtjük, 16 ml 10 n nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá, és éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószer kis részletét csökkentett nyomáson lepárol- 15 juk, az oldatot hűtjük, és a kivált terméket leszűrjük. A szűrletet ismét betöményítjük, és a maradékot hűtjük. További terméket kapunk. Az összesen 17,3 g súlyú szilárd anyagot 40 ml forrásban levő etanollal extraháljuk. Az extraktumot melegítés közben csont- 20 szénnel derítjük, majd leszűrjük, és a szűrletet hűtjük. 6,8 g terméket kapunk, amelyet 20 ml etanolból átkristályosítunk. A kapott 2,0 g súlyú terméket 10 ml etanolból ismét átkristályosítjuk. 1,4 g 2,5-bisz(4-metil-piperazin-l-il)-l,3,4-tiadiazolt kapunk; op.: 25 154-156 °C. 6. példa 2,5 - Bisz(ciklohexil -amino) -1,3,4, -tiadiazol -hidro -klorid előállítása 30 0,5 g 2,5-bisz(ciklohexil-amino)-l,3,4-tiadiazol 25 ml etanollal készített oldatához 8n etanolos sósavoldatot adunk. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot éterben szuszpendáljuk, majd a szilárd anyagot leszűrjük. A kapott terméket 5 ml etanolból átkristá- 35 lyosítjuk. 250 ml 2,5-bisz(ciklohexü-amino)-l,3,4-tiadiazol-hidrokloridot kapunk; op.: 246-250 °C. 7. példa 2,5-Bisz (ciklohexil-amino)-lr

3,4-tiadiazol előállí- 40 tása A) 7,75 g (50 mmól) 2,5-diklór-l,3,4-tiadiazol és 23,2 ml (20 g, 200 mmól) ciklohexil-amin 100 ml etanollal készített oldatát 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet a 3. példában 45 közölt módon feldolgozzuk. 201—203 C°-on olvadó 2,5-bisz(ciklohexil-amino)-l ,3,4-tiadiazolt kapunk. B) 16,9 g (50 mmól( 2,5-dijód-l,3,4-tiadiazol és 23,2 ml (20 g, 200 mmól) ciklohexil-amin 100 ml etanollal készített oldatát 24 órán át visszafolyatás 50 közben forraljuk, majd a reakcióelegyet a 3. példában közölt módon feldolgozzuk. 202-204 C°-on olvadó 2,5-bisz(ciklohexil-amino)-l,3,4-tiadiazolt kapunk. C)8,9 g (50 mmól) 2,5-bisz(metiltio)-l,3,4-tiadíazol és 23,2 ml (20 g, 200 mmól) ciklohexil-amin 55 100 ml n-propanollal készített oldatát 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet a 3. példában közölt módon feldolgozzuk. 200-202 C°-on olvadó 2,5-bisz(ciklohexil-amino)-l,3,4-tiadiazolt kapunk. 60 D) 12,1 g (50 mmól) 2,6-bisz(metilszulfonil)-l,3,4-tiadiazol és 23,2 ml (20,0 g, 200 mmól) ciklohexil-^ amin 100 ml n-propanollal készített oldatát 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelev,. gyet a 3. példában közölt módon feldolgozzuk. 65 202-204 C°-on olvadó 2,5-bisz(ciklohexil-amino)-1,3,4-tiadiazolt kapunk. E) 12,3 g (50 mmól) l,3,4-tiadiazol-2,5-diszullönsav-metilészter és 23,2 ml (20,0 g, 200 mmól) ciklohexil-amin 100 ml n-propanollal készített oldatát 30 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet a 3. példában közölt módon feldolgozzuk. 201-203 C°-on olvadó 2,5-bisz(ciklohexil-amino)-l,3,4-tiadiazolt kapunk. A (IV) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit önmagában ismert módon rhinovírus-ellenes hatású gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Orális adagolás céljára előnyösen tablettákat, kapszulákat, vagy nyújtott hatású tablettákat állítunk elő. A hatóanyagokat intranazálisan adagolható készítményekké, például oldatokká vagy szuszpenziókká is alakíthatjuk; e készítményeket az orrüregbe permetezzük. A hatóanyagokból továbbá intramuszkulárisan vagy szubkután adagolható injekciós készítményeket is előállíthatunk. A tabletták előállításához szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokat, például szacharózt, keményítőt, laktózt, magnézium-sztearátot és hasonlókat használhatunk fel. Orális adagolás esetén a betegeknek előnyösen napi 2—4, egyenként 50—400 mg-os dózisban összesen 100—1600 mg hatóanyagot adunk be. Az intranazális készítményeket (például az orrüregbe permetezhető oldatokat vagy szuszpenziókat vagy az orrcseppeket) naponta többször adhatjuk be. E készítmények hatóanyagtartalma előnyösen 0,5-10% lehet. Az injekciós készítményeket előnyösen 0,5-2,0 mg/testsúly kg dózisban adagoljuk. A gyógyászati készítményeket előnyösen a rhinovírus- vagy coronavírus-fertőzés kitörése előtt, a fertőzés megelőzése céljából adjuk be fertőzésveszélynek kitett egyedeknek. Az új hatóanyagokat azonban a már kialakult fertőzések kezelésére és gyógyítására is igen jó eredménnyel alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények előállítására az alábbi példákat közöljük. 8. példa Tablettás készítmény Hatóanyag 250 mg Kalcium -karbonát 150 mg Szacharóz 88 mg Keményítő 20 mg Magnézium-sztearát 5 mg 9. példa Kapszulás készítmény Hatóanyag 250 mg Laktóz 150 mg Magnézium-sztearát 6 mg 10. példa Intranazálisan adagolható szuszpenzió Hatóanyag 5,0 vegyes Nátrium-karboximetilcellulóz 1,0 vegyes Nátriumcitrát 0,2 vegyes Kálium-biftalát 0,13 vegyes Eukaliptusz-olaj 0,02 vegyes Thimerosal 0,001 vegyes Tisztított víz g.s. ad ÍÖ0,0 vegyes 3