168326. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrociklikus laktonok előállítására
5 168326 6 ábra szemlélteti, az abszorpciós sávok a következők: 3600, 3440, 3000, 2940, 2880, 2840, 1730, 1450, 1440, 1425, 1372, 1305, 1235, 1178, 1144, 1123, 1109, 1023, 990, 905 és 850 cm-1 . A IIA képletű vegyület CDCL3-ban 100 MHz-nél felvett MMR-spektrumát a 3. ábra szemlélteti (belső standard TMS). Az eljárás során kiindulási anyagként szolgáló leukomicin -A3 -N-oxidot a következőképpen állítjuk elő: 5 g m-klór-perbenzoesavat 110 ml kloroformban oldunk, és az oldatot keverés közben hozzáadjuk 350 ml kloroformban oldott 22 g leukomicin -A3 -hoz. 5 C°-on 30 percig reagáltatunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk és a fölös m-klór-perbenzoesavat 10%-os nátrium-szulfit-oldattal elbontjuk. A megszűrt kloroformos fázist 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban 30 ml-re bepároljuk. 450 ml dietil-étert adunk hozzá, mire 19,5 g csapadék válik le. Etil-acetát-etiléter elegyéből átkristályosítva fehér tűs kristályokat kapunk. Olvadáspontja 133-134 °C; [a]g = -19,0° (c = 0,5 etanolban). 2. példa 20 ml kloroformban oldott 1,2 g 9-dehidro-17-hidroxi-metil-leukomicin -A3 -N-oxidhoz 0,7 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakciókeveréket 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges vízbe öntjük, a keveréket vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az 1 g száraz maradékot kloroformban oldjuk, és 2,5 cm átmérőjű, 40 g szUikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, 60:1 arányú kloroform-metanol kifejlesztőelegyet alkalmazva 0,25 ml/perc átfolyási sebességnél. A 200—230 3 ml-es frakciókat összegyűjtjük, vákuumban bepároljuk, mire fehér porhoz jutunk. A vegyület fizikai-kémiai jellemzői a következők: Olvadáspontja 67-69°; [a]^0 -5 =+54,2° (c = 0,5, metanolban). A vegyület 12,5 jug/ml koncentrációjú etanolos oldatának ultraibolya spektrumát a 4. ábra szemlélteti. X,,,^ = 280 m/Lt, £= 10,060; infravörös spektrumát az 5. ábra szemlélteti (kloroformos oldat, 0,1 mm-es küvetta). Abszorpciós sávok: 3480, 3040, 3000, 2970, 2810, 2790, 1745, 1740, 1690, 1640, 1600, 1463, 1440, 1382, 1370, 1350, 1310, 1260, 1245, 1190, 1130, 1105, 1060, 1010 cm"1 ; a CDCl3 -ban, 100 MHz-nél felvett MMR-spektrumot a 6. ábra szemlélteti (belső standard TMS). A fenti adatok alapján a vegyület szerkezete a IIB képlettel jellemezhető. A kiindulási anyagként szolgáló 9-dehidro-17-hidr- -oximetil-leukomicin-A3 -N-oxid a következőképpen állítható elő: a) 7 g alumínium-izopropoxid 20 ml vízmentes toluollal készült oldatát hozzáadjuk 10 g leukomicin -A3 -nák 80 ml vízmentes toluol és 25 ml ciklohexán elegyével készült oldatához. Az oldatot 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd még 1 órán át keverjük. A reakciókeveréket keverés közben" jeges vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A 5 kivonatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 350 g kovasavgélen benzol-aceton-eleggyel kromatografálva 5,4 g 9-dehidro-17-hidroximetil-leukomicin -A3 -t kapunk fehér por alakjában. 10 HD = -67° (c = 0,55, etanolban). Ultraibolya spektrum: Xmax = 280 nuz € -26,000, etanolban; 16 mg/0,35 ml koncentrációjú kloroformos oldat infravörös spektrumának abszorpciós sávjai: 3600, 3500, 2960, 2900, 2880, 2830, 15 2790, 1740, 1685, 1638, 1595, 1450, 1373, 1295, 1250, 1230, 1165, 1120, 1085, 1055, 1030 és 1000 cm-1 . b) 1,2 g m-klórperbenzoesav 30 ml kloroformmal készült oldatát keverés közben hozzáadjuk 4,5 g 20 9-dehidro-17-hidroximetil-leukomicin -A3 80 ml kloroformmal készült oldatához. Hűtés közben 30 percig reagáltatunk, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. A m-klór-perbenzoesav feleslegét 10%-os nátrium-szulfit-oldattal el-25 bontjuk. A megszűrt kloroformos fázist 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban 10 ml-re bepároljuk. 140 ml éter hozzáadására 4,2 g fehér csapadék válik 30 ki. Etil-acetát-etil-éter-elegyből átkristályosítva színtelen tűs kristályok alakjában kapjuk a 9-dehidro-17-hidroximetil-leukomicin-A3 -N-oxidot. Olvadáspontja 122-123 °C. 3. példa 35 0,5 g m-klór-perbenzoesav 8 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben hozzáadjuk 2 g magnamicin-A 30 ml kloroformmal készült oldatát. 5 C°-on 30 percig reagáltatunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk, és a 40 m-klór-perbenzoesav feleslegét 10%-os nátrium-szulfit-oldattal elbontjuk. A megszűrt kloroformos fázist 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd 45 vákuumban 2 ml-re bepároljuk. 150 ml etiléter hozzáadására fehér por formájában 1,7 g magnamicin—A—N-oxid válik ki. 1,7 g magnamicin—A-N-oxidnak 20 ml kloroformmal készült oldatához 1,5 ml ecetsavanhidridet 50 adunk. A reakciókeveréket 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges vízbe öntjük. A keveréket vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal közömbösítjük, a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes 55 nátrium-szulfáton szárítjuk, és a megszűrt kloroformos fázist vákuumban bepároljuk. Az így kapott 1,6 g port benzolban oldjuk, és egy 2,5 cm átmérőjű, 60 gy kovasavgélt tartalmazó oszlopon 60 :1 arányú kloroform-benzol eluáló eleggyel, 0,25 ml/perc átfolyási 60 sebességgel kromatografáljuk. A 270-310. 3 ml-es frakciókat összegyűjtjük, és vákuumban bepárolva fehér port kapunk. Ultraibolya spektruma: ^ = 240 mM, =19,000. A termék szerkezetét a HC képlettel jellemez-65 hetjük. 3
