168215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido-3-metil-cef-3-em- 4-karbonsavak és észterek előállítására 6béta-acilamido-penám- 3-karbonsav-1-oxid észterekből
29 168215 30 olajat feloldjuk etanolban (5 ml) és éterben (5 ml). Ezt az oldatot szárazra pároljuk, a visszamaradó halványsárga szilárd anyagot metanolt (0,5 ml) tartalmazó éterrel (10 ml) kezeljük és barnás-sárga színű végterméket kapunk (1,45 g, 60,5%), op. 5 112-115 C° (nem korrigált), M>4 + 57,2° (c = 1,18 kloroformban). Az anyalúgokat bepároljuk, metanolt (0,1 ml) tartalmazó éterrel (2 ml) kezeljük, második kitermelésként barnássárga színű, szilárd anyagot ka- io punk (0,436 g, 18,6%), op. 105-114 C° (nem korrigált), [aß 4 + 53,4° (c = l,20 kloroformban) 73. példa 15 a) 6j3-fenilacetamido-penicillánsav-1 /J-oxid-t-butilészter 60-fenilacetamido-penicillánsav-l/3-oxid (3,5 g, 20 0,01 mól) és piridin (4,2 ml, 0,05 mól) oldatához t-butanolban (10.ml), 0C°-on 20 percen át foszgént adunk úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 8° fölé. 5 perccel,az adagolás befejezte után a hűtőfürdőt 23 C°-os fürdővel váltjuk fel, és 25 további 30 percig keverjük. A keveréket nátriumkatonát oldatba öntjük, (75 ml, mely annyi alkáliét -tartalmaz, hogy a végső pH-érték 9 legyen), etüacetáttal extraháltuk (3x50 ml). Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk 30 (50 ml), majd tömény sós vízzel (50 ml), szárítjuk (magnéziumszulfát), az oldószert elpárologtatjuk, barna, kristályos maradékot kapunk. (1,95 g). Ezt éterrel kezeljük (25 ml) 30 percig, miáltal 60-fenilacetamido-penicillánsav-1/J-oxid-t-butilésztert ka- 35 punk, csúszós por alakjában (1,20 g, 29%), op. 147-149 C°, [a]l° + 201° (c = 1,00 dioxánban), Rf 0,53) Merck szilikagélleL bevont lemezek, benzol-etilacetát 1 : 1 előhívó oldat), \max (bromoform) 3390 (NH), 1790 (0-laktám), 1738 40 (C02 t.Bu), 1678, 1502 (CONH), 1028,0TM"' (S=Ö), T (CDCI3) 2,69 (5-protonos szinglett, fenil protonok"^ 2,89 (1-protonos dublett, J 10 Hz, CONH), 3,99 (1-protonos kettős dublètt, J 5 10 Hz Ç-6 H), 5,04 (1-protonos dublett, J 4,5 Hz, 45 C-5 H), 5,47 (1-protonos szinglett, C-3 H), 6,42 (2-protonos szinglett, CH2CON), 8,33,8,77 [két 3-protonos szinglett, C-2 (CH3 ) 2 ], 8,51 (9-protonos szinglett, t-Bu). Az anyalúg besűrítésével a nyers észterből 50 további mennyiséget kapunk (0,6 g, 15%). b) 3-metil-7|3-fenilacetamido-cef-3-em-4--karbonsav-t-butil észter 55 6j3-fenüacetamido-penicillánsav-lj3-oxid-t-butilészter (9,28 g, 22,9 mól) és dipiridinium diklórmetil-foszfonát (0,729 g, 2,65 mól) oldatát száraz dioxánban (180 ml) 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, a kondenzált dioxán 60 gőzöket molekulaszita ágyon (Linde 4A típus) vezetjük keresztül. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk diklórmetánban (200 ml), telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel (50 ml), 65 mossuk, szárítjuk (nátriumszulfát), majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, ekkor gélszerű szilárd anyagot kapunk (9,83 g). Ezt az anyagot éterrel (60 ml) 6 órán át keverjük 25 G°-on, 62 órán át 4C°-on állni hagyjuk, majd szűrjük, a maradékot éterrel mossuk (30 ml), szárítjuk és 3-metil-7/3-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-t-butilésztert kapunk (5,80 g, 15,0 mmól, 65,5%), op. 120-123 C°, [a]D + 62° (c = 1,00 kloroformban) v (CHBr3 ) 3430 és 3345 (NH), 1780 03-laktám), 1720 (CÓ2 R), 1680 és 1510 cm' 1 l(C0NH), r (CDCI3, 100 NH2) 8,46 (9-protonos szinglett, t-butil), 7,93 (3-protonos szinglett, 3-metil), 6,53 és 6,91 (2-protonos AB-kvartett, J = 18 Hz, S-CH2 -), 6,40 (2-protonos szinglett. Ph CH 2 -), 5,11 (1-protonos djablett J = 47 Hz, 6-H), 4,29 (1-protonos dublettek dublettje J = 9 és Hz = 4, 7-H), 3,32 (1-protonos dublett, J=9 Hz, N-H), 2,73 (5-protonos szinglett, Ph-), Xmax (e) 257,5 (5,780) és 263,5 (5780) Talált: C = 59,9%, H = 6,2%, N = 6,8%, S = 7,9%, C20 H 2 4N 2 O 4 S Számított értékei: C =61,8%, H = 6,2%, N = 7,2%, S = 8,2%. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a (III) általános képletű 7/3-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavak és észtereik előállítására, ahol R1 acilamido-csoportot, előnyösen egy aril-(rövidszénláncú)-alkanoilamido-csoportot, így fenilacetamido-csoportot, egy ariloxi-(rövidszéniáncű)-alkanoilamido-csoportot, így fenoxiacetamido-csoportot, vagy egy védett a-amino-a-aril-(rövidszénláncú)-alk.anoilamido-csoportot, így védett a-amino-a-fenilacetamido-csoportot, ahol a védőcsoport előnyösen egy rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport vagy egy halogén-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-csoport, és R hidrogénatomot vagy egy észterképző csoportot, előnyösen rövidszénláncú halogénalkil-csoportot, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, (IV) általános képletű 6j3-acilamido-penam-3--karbonsav-1-oxid-észterekből, ahol R1 jelentése a fenti és R' észterképző csoportot, előnyösen rövidszénláncú halogénalkil-csoportot, fenil-(rövidszénlánoú)-alkil-csoportot, vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, ezek közömbös szerves oldószerben, katalizátor jelenlétében való melegítés és a reakció során képződő víz eltávolítása útján, azzal jellemezve, hogy katalizátorként egy legalább 4pKb értékű szerves amin-bázisból és egy savból adott esetben a reakcióelegyben in situ .előállított sót használunk, amelyet a reakció befejeződése után kívánt esetben eltávolítunk, majd a kapott terméket kinyerjük a reakcióelegyből, kívánt esetben tisztítjuk, és a kapott (ül) általános képletű észter - ahol R1 jelentése a fenti, és R jelentése a 15
