168188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-cefém-3-on- 4-karbonsav-származékok előállítására
15 168188 16 belső anhidridjeit, például mandulasav-O-karboxanhidridet, vagy az 1-N-karboxiamino-ciklohexánkarbonsav anhidridjét is használhatjuk. További, a szabad aminocsoporttal reagáltatható savszármazékok az aktivált észterek, melyek álta- 5 Iában védett, adott esetben jelenlevő funkciós csoportokat tartalmaznak, például a vinilogén alkoholokkal (azaz enolokkal), vinilogén rövidszénláncú alkanolokkal alkotott észterek vagy ariiészterek, például nitrocsoportokkal vagy halogénatomokkal 10 szubsztituált fenilészterek, például pentaklórfenil-, 4-nitrofenil- vagy 2,4-dinitrofenilészterek, heteroaromás észterek, például a benztriazolészterek vagy diaciliminoészterek, például a szukcinimido- vagy ftáliminoészterek. 15 További acilező származékok például a szubsztituált formiminoszármazékok, például a szubsztituált N,N-dimetilklórformimino-savszármazékok, vagy az N-szubsztituált N,N-diacilaminok, például egy N,N-diacilezett anilin. 20 Egy savszármazékkal történő acilezést, például egy anhidriddel vagy főleg egy savhalogeniddel végzett acilezést egy savkötő szer, például egy szerves bázis, például egy szerves amin, például egy tercier amin, például tri-(rövidszénláncú)-alkilamin, 25 például trietilamin, N,N-dí-(rövidszénláncú)-alkil-anilin, például N,N-dimetilanilin, vagy egy piridintípusú bázis, például piridin, egy szervetlen bázis, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát, például 30 nátrium-, kálium- vagy kalciumhidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát, vagy egy oxirán, például egy rövidszénláncú 1,2-alkilénoxid, például etilénoxid vagy propilénoxid jelenlétében végezhetjük. A fenti acilezést vizes vagy előnyösen vízmentes 35 oldószerben vagy oldószerelegyben végezhetjük, például egy karbonsavamidban, például egy N,N-di-(rövidszénláncú)-alkilamidban, például dimetilformamidban, egy halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, széntetrakloridban vagy 40 klórbenzolban, egy ketonban, például acetonban egy észterben, például etilacetátban, vagy egy nitrilben, például acetonitrilben, vagy ezek elegyében, és kívánt esetben csökkentett vagy emelt hőmérsékleten és/vagy inert gáz-, például nitrogén- 45 atmoszférában. Az acilcsoportot lépésenként is bevihetjük. így például egy szabad aminocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületbe egy halogén-(rövidszénláncú)-alkanoil-, például brómacetílcsoportot, 50 vagy például egy szénsavdihalogeniddel, például foszgénnel történő kezeléssel egy halogénkarbonil-, például klórkarbonilcsoportot vihetünk be, és az így kapott N-[halogén-(rövidszénláncú)-alkanoil]-, illetve N-(halogénkarbonil)-amino-vegyületet meg- 55 felelő reagensekkel, például bázikus vegyületekkel, például tetrazollal, tiovegyületekkel, például 2-merkapto-1-metil-imidazollal vagy fémsókkal, például nátriumaziddal, illetve alkoholokkal, például rövidszénláncú alkanolokkal, például terc-butanollal rea- 60 gáltatva a szubsztituált N-(rövidszénláncú)-alkanoil-, illetve N-hidroxikarbonilamino-vegyületeket kapjuk. Egy olyan I általános képletű vegyületet, melyben Rja egy előnyösen a-helyzetben szubsztituált glicilcsoport, például fenilglicilcsoport, egy aide- 6S hiddel, például formaldehiddel vagy egy ketonnal, például egy rövidszénláncú alkanonnal, például acetonnal is reagáltathatunk, mikoris olyan I általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben R!a a nitrogénatommal egy, egy 4-helyzetben előnyösen szubsztituált, 2-helyzetben adott esetben szubsztituált 5-oxo-1,3-diaza-ciklopentil-csoportot alkot. Az" acilezést egy már jelenlevő acilcsoportnak egy másik, előnyösen sztérikusan gátolt acilcsoporttal történő kicserélésével, a fentiekben már leírt eljárással is végezhetjük. Ebben az esetben az imidhalogenidvegyületet állítjuk elő, ezt egy sav sójával kezeljük, és az így kapott termékben levő acilcsoportok közül általában a sztérikusan kevésbé gátolt acilcsoportot hidrolitikusan lehasítjuk. Egy keletkezett, R^3 csoportként hidrogénatomot tartalmazó vegyületben a szabad aminocsoportot egy triarilmetilcsoport bevitelével, például egy triarilmetanol reakcióképes észterével, például tritilkloriddal, előnyösen egy bázikus szer, például piridin jelenlétében történő kezelésével is védhetjük. Egy aminocsoportot egy szilil- vagy sztannilcsoport bevitelével is védhetünk. Ezeket a csoportokat önmagukban ismert módszerekkel vihetjük be, például egy megfelelő. szililezőszerrel, például egy dihalogén-di-(rövidszénláncú)-alkil-szilánnal, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-dihalogén-szilánnal vagy tri-(rövidszénláncú)-alkil-szüil-halogeniddel, például diklór-dimetilszilánnal, metoxi-metil-diklórszilánnal trimetilszililkloriddal vagy dimetil-terc-butil-szililkioriddal történő kezeléssel mikoris ezeket a szililhalogenidvegyületeket előnyösen egy bázis, például piridin jelenlétében alkalmazzuk, egy adott esetben N-mono-(rövidszénláncú)-alkilezetf, N,N-di-(fövidszénláncú)-alkilezett, N-tri-(rövidszénláncú)-alkilszililezett vagy N-(rövidszénlánc ú)-alkil-N- tri -(rövidszénián cú)-alkilszililezett N-[tri-(rövidszénláncú)-alkilszilil]-aminnal (lásd az 1 073 530 sz. nagybritanniai szabadalmi leírást), vagy egy szililezett karbonsavamiddal, például egy bisz-tri-(rövidszénláncú)-alkilszilil-acetamiddal, például bisz-trimetilszilil-acetamiddal, vagy trifluorszililacetamiddal, továbbá egy megfelelő sztannilezőszerrel, például egy bisz-[tri-(rövidszénláncú)-alkil-ón]-oxiddal, például bisz-(tri-n-butil-ón)-oxiddal, egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-ónhidroxiddal, például trietil-ón-hidroxiddal, egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-(rövidszénlánú)-alkoxi-ón-, tetra-(rövidszénláncú)-alkoxi-ón vagy tetra-(rövidszénláncú)-alkil-ón-vegyülettel, vagy egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-ón-halogeniddel, például tri-n-butil-ónkloriddal (lásd például a 67/11107 sz. holland közzétételi iratot) történő kezeléssel. Egy keletkezett, -C(=0)R2 A észterezett csoportot tartalmazó vegyületben e csoportokat egy másik ilyen észterezett karboxilcsoporttá alakíthatjuk át, például egy 2-klóretoxikarbonil- vagy 2-brómetoxikarbonil-csoportot egy jódsóval, például nátriumjodiddal kezelve egy megfelelő oldószer jelenlétében, azokat 2-jódetoxikarbonil-csoporttá alakíthatjuk át.
