168188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-cefém-3-on- 4-karbonsav-származékok előállítására
168188 43 • 44 250 ml előre lehűtött toluollal hígítjuk csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk. A terméket dietiléterrel elkeverve a 3-benziloxi-7j3-(D-a-fenilglicilamino)-3-cefem4-karbonsav trifluoracetátot kapjuk por alakban, melyet leszűrünk és 9:1 arányú víz-metanol elegyben oldunk. A pH-értéket 2 n sósavoldattal 1,7-re állítjuk, kétszer 30—30 ml etilacetáttal mossuk (a szerves mosófolyadékokat elöntjük) és a vizes fázis pH-ját 10%-os metanolos trietilamin-oldattal 5-re állítjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljiík, a maradékot aceton és dietiléter elegyével elkeverjük, a por alakú terméket leszűrjük és acetonnal és dietiléterrel utánamossuk. Ily módon a 3-benziloxi-7j3-(D-a-fenilglicilamino)-3-cefem-4-karbonsavat kapjuk ikerionoT alakban. Vékonyrétegkromatográfia (szilikagélen): Rf=0,17 etilacetát-piridin-ecetsav-víz 62:21:6:11 rendszerben. UV-abszorpciós spektrum (0,1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban): Xmax = 266 mß (e = 6500). 27. példa 0,263 g 7/3-(5-benzoilamino-5-difenilmetoxikarbonil-valeril-amino)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter 13 ml metilénkloridos oldatát -10°-ra hűtjük és 0,132 ml piridint és 3,52 ml 8%-os metilénkloridos foszforpentaklorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet egy órán át —10°-on keverjük, majd -30°-ra hűtjük, 2,2 ml -30°-ra hűtött metanolt adunk óvatosan hozzá és 30 percen át —10° és —5° közötti hőmérsékleten továbbkeverjük. Ezután a reakcióelegyhez 6,5 ml 0,5 mólos vizes káliumdihidrogénfoszfát-oldatot adunk, 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd elválasztjuk a fázisokat. A vizes fázist metilénkloriddal mossuk, az egyesített metilénkloridos fázisokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metanolban és az oldatot enyhe zavarosodásig dietiléterrel elegyítjük. Ily módon amorf csapadékként a 70-amino-3-metoxi-3-cefem4-karbonsav-difenilmetilésztert kapjuk. Vékonyrétegkromatogram (szilikagélen): Rf=0,17 etilacetáttal futtatva, előhívás jóddal. UV-spektrum (95%-os etanolban): Xmax = 258 mju (e = 5700). IR-abszorpciós spektrum (dioxánban): jellemző sávok 2,87, 5,62, 5,85 és 6,26/Miál. 28. példa 0,63 g 3-metoxi-7/3-(D-a-terc-butiloxikarbonilamin o - a - f e n ilace tilamino)-2- ce fe m-4a-karbon sav-difenilmetilészter 25 ml metilénkloridos, 0°-ra hűtött oldatához 0,20 g 3-klór-perbenzoesav 5 ml metilénkloridos oldatát adjuk. Az elegyet 30 percig 0°-on keverjük, 50 ml metilénkloridot adunk hozzá, és egymás után 25 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilénklorid és dietiléter elegyéből kikristályosítjuk, ily módon a 3-metoxi-7|3--(D-a-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-3-cefem4-karbonsav-difenilmetilészter-l-oxidot kapjuk színtelen tűs alakban, op.: 172-175°. Vékonyrétegkromatogram: (szilikagélen): Rf = 0,44, etilacetáttal futtatva. UV-abszorpciós spektrum (etanolban): 5 \max = 277 m/z (e = 7200). IR-abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,96, 5,56,5,71, 5,83, 5,90, 6,27 és 6,67 ju-nál. 1,30 g 3-metoxi-7j3-(D-a-terc-butiloxikarbonílami-10 no-a-fenilacetilamino)-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter-1-oxid 30 ml dimetilformamidos oldatához levegő kizárása mellett 2,80 g foszfortrikloridot adunk. 15 perces állás után a reakcióelegyet jég és vizes dikáliumhidrogénfoszfát-oldat elegyére öntjük, 15 a vizes elegyet kétszer 100-100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, dietiléterrel az amorf 3-metoxi-20 -7|3-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-3-cefem4-karbonsav-difenilmetilésztert eluáljuk, vékonyrétegkromatográfiásan egységes anyagként. Rf=0,39 dietiléterrel futtatva, [aß 0 = 1° ± }° (c = 0,981, kloroformban), UV-abszorpciós spekt-25 rum (etanolban): Amax = 264 mß (e = 6300). IR-abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,94, 5,62, 5,84, 5,88, 6,25 és 6,70 ju-nál. 30 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletű 7/3-amino-cefam-3--on-4-karbonsavszármazékok, ezek 1-oxidjainak, 35 vagy az ilyen sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sóinak előállítására, illetve izomerelegyei szétválasztására, mely képletben Rja jelentése hidrogénatom vagy (B) általános 40 képletű acilcsoport, ahol Ra jelentése fenil-, hidroxifenil- vagy hidroxi-klórfenilcsoport, ahol a hidroxilcsoportok acilcsoportokkal, előnyösen rövidszénláncú alkanoilcsoporttal védettek lehetnek, tienil-, piri-45 dil-, aminopiridinium-, furil-, izotiazolil-, tetrazolil- vagy 1,4-ciklohexadienilcsoport, X oxigén- vagy kénatomot jelent, m értéke 0 vagy 1, és Rb hidrogénatom, vagy abban az esetben, ha m 50 értéke 0, adott esetben védett amino-, előnyösen rövidszénláncú alkilamino-, adott esetben védett karboxil-, előnyösen fenil-(rövídszénláncú)-alkoxi-karbonilcsoport, adott esetben védett szulfocsoport, előnyösen valamely 55 alkálifémsó alakban álló szulfocsoport, vagy adott esetben védett hidroxil-, előnyösen terc-butoxikarboniloxi- vagy 2,2,24riklóretoxikarboniloxicsoport, vagy O-(rövidszénláncú)-alkilfoszfono- vagy 0,0'-di-(rövidszénláncú)-60 -alkilfoszfonocsoport, vagy Rja jelentése ezenkívül egy 5-amino-5-karboxi-valerilcsoport, ahol az amino- és karboxilcsoportok adott esetben például a fent meg-65 adott alakban védettek lehetnek, és 22
