168188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-cefém-3-on- 4-karbonsav-származékok előállítására
25 168188 26 kezett 3-hidroximetil-7(3-fenilacetilamino-2-cefem-4a-karbonsav-difenilmetilészter (finom színtelen tüs kristályok) 179-179,5°-on olvad. [a]2 D ° = +390° ± 1° (c = 1,174, kloroformban). Vékonyrétegkromatogram (szilikagélen): Rf = 0,35, benzol-aceton 4 :1 rendszer- 5 ben, UV-abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xm ax = 250 m/Lt (a = 6500) és X m in = =245 mß(e = 6400). IR-spektrum: jellemző sávok 2,74, 2,89, 5,58, 5,71, 5,90, 6,61 és 6,65 p-ná\ (metilénkloridban) és 3,00, 3,07, 5,62, 5,71, 6,04, 10 6,52, 6,68, 7,10, 7,42, 8,20 és 8,52/i-náI (ásványi olajban). 5,14g 3-hidroximetil-7j3-fenilacetilamino-2-cefem-4a-karbonsav-difenilmetilészter 150 ml acetonos ol- 15 datához —15° hőmérsékleten a narancs-barnás színeződés állandósulásáig krómsav oldatot (melyet úgy állítunk elő, hogy 267 g króm-VI-oxidot 230 ml tömény kénsavban és 400 ml vízben oldunk, majd az egészet vízzel 1000ml-re töltjük 20 fel) csepegtetünk, ehhez 20 perc alatt 4,5 ml reagens szükséges. Az elegyet 20 percig —10°-on keverjük, majd 0,5 ml izopropanolt adunk hozzá és csökkentett nyomáson bepároljuk. A betöményített oldathoz 50 ml vizet adunk és etilacetáttal extra- 25 háljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát és ciklohexán elegyéből átkristályosítva 175,5-176° olvadáspontú (bomlás közben) 3-formíl-7j3-fenílacetilamino-2-cefem4a-karbon- 30 sav-difenilmetilészter keletkezik. Vékonyrétegkromatogram (szilikagélen): Rf=0,35, toluol-aceton 4 :1 rendszerben és Rf = 0,58, toluol-aceton 65 : 35 rendszerben. UV-abszorpciós spektrum (95%-os etanolban): Xmax = 289 m/z (e = 20 200). IR abszorp- 35 ciós spektrum (ásványi olajban): jellemző sávok 3,00, 5,63, 5,76, 5,95, 5,99 és 6,07 ju-nái. 3. példa 40 0,553 g 7j3-amino-3-metilén-cefam-4a-karbonsav-difenilmetilészter 4-metilfenilszulfonát 50 ml metanollal készített, -60°-ra hűtött oldatán 4 percig ózont tartalmazó ózon-oxigén-áramot 45 (0,36 mmól/perc ózon tartalom) vezetünk át. További 5 perc múlva a sötétkék oldathoz 0,3 ml dimetilszulfidot adunk. Az elegyet 15 percig -70° hőmérsékleten, 1 órán át —12°-on, majd 1 órán át jégfürdőn keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 50 kis mennyiségű metilénkloriddal felvesszük, majd zavarosodásig dietilétert adunk hozzá és állni hagyjuk. A mikrokristályos, vöröses por alakú csapadékot leszűrjük, és így a 7/3-amino-cefam-3--on-4a-karbonsav-difenilmetilészter 4-metilfenil- 55 szulfonátját kapjuk, (kitermelés: 0,41 g), mely főrészben enolformában, azaz a 7/3-amino-3-cefem-3--ol-4-karbonsav-difenilmetilészter 4-metilfenil-szulfonátjaként van jelen. Op. = 143-145° (bomlás közben), vékonyrétegkromatogram (szilikagélen): 60 Rf=0,28, etilacetát-piridin-víz 85:10:5 rendszerben, UV-abszorpciós spektrum (etanolban): *max = 262 rryu(e = 3050) és 282 mju (e = 3020). IR-abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5,58, 5,77 (váll), 6,02 és 6,22/j-nál. 65 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,0 g 3-metilén-7)3-fenilacetilamino-cefam-4a-karbonsav-difenilmetilészter 80 ml abszolút metilénkloriddal készített, -15°-ra hűtött oldatához 3,2 ml abszolút piridint és 32 ml 8%-os metilénkloridos foszforpentaklorid oldatot adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át nitrogénatmoszférában -10 és -5° közötti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután -25°-ra hűtjük, 25 ml abszolút metanolt adunk hozzá és 1 órán át — 10°-on, majd további 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután 80 ml 0,5 mólos vizes káliumdihidrogénfoszfát oldatot adunk, a pH-értéket 20%-os vizes foszforsavoldattal 2 értékre állítjuk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 150 ml metilénkloriddal utánaextraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 25 ml etilacetátban oldjuk és 0° hőmérsékleten 1,14 g 4-metilfenilszulfonsav-monohidrát 25 ml metilénkloridos oldatát adjuk hozzá. Egy terjedelmes csapadék válik ki, melyet leszűrünk, hideg etilacetáttal és dietiléterrel utánamosunk, szárítunk és metilénklorid ' és dietiléter elegyéből átkristályosítunk. Ily módon színtelen tűs alakban 153—155° olvadáspontú 7/3-amíno-3-metilén-cefam-4a-karbonsav-difenilmetilészter 4-metilfenil-fenilszulfonátot kapunk. [a]l° = -14° + 1° (c = 0,97, metanolban). UV-abszorpciós spektrum (etanolban) Xmax = 257 mß (e - 1500). IR-abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 3,5, 5,60, 6,73, 8,50, 9,68 és 9,92 /U-nál. 4. példa 5,0 g 3-metilén-70-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-cefam-4a-karbonsav-difenilmetilészter 500 ml metilénkloriddal készített, —70°-ra hűtött oldatába erős keverés közben 1 órán át oxigén-ózonáramot vezetünk, mely percenként 0,21 mmól ózont tartalmaz. További 10 perc után a reakcióelegyhez 3 ml dimetilszulfidot adunk, a keverést 1 órán át —65°-on, majd még 2 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyerstermékhez, mely a 7j3-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetil-amino)-cefam-3-on-4-£-karbonsav-difenilmetilésztert tartalmazza, 150 ml metanolban 0° hőmérsékleten feleslegben levő mennyiségű dietiléteres diazometán oldatot adunk, és 15 percig keverjük, majd bepároljuk. Ily módon sárgás habot kapunk, melyet 200 g szilikagélen kromatografálunk. 3 : 1 arányú toluol-etilacetát eleggyel az amorf 3-metoxi-7j3-(D-a-terc-butoxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapjuk. Vékonyrétegkromatogram (szilikagélen) Rf = 0,22, toluol-etilacetát 3 :1 rendszerben, IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,94, 5,60, 5,85, 6,23 és 6,70jií-nál. Kitermelés: 2,13 g. 13
