168175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-illetve 7-alfa(2-oxo-imidazolidin-1-il)- tiokarbonil-amino-acetamido- penám- illetve -cefém-karbonsav-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

9 168175 10 A tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pirulákat és granulát a szokásos bevonatokkal bevonhatjuk. A készítmények összetételét úgy választhatjuk meg, hogy a hatóanyag előnyösen az emésztőrendszer egy meghatározott részében, adott esetben késleltetve oldódjék. Ez esetben beágyazó masszaként például polimer anyagokat és viaszokat alkalmazhatunk. A hatóanyagok a fent felsorolt adalékanyagokkal kombinálva mikrokapszulák alakjában is kikészíthetek. Kúpok a hatóanyag(ok)on kívül a szokásos, vízben oldódó vagy nem oldódó hordozóanyagokat, így például polietilénglikolokat, zsírokat, így kakaóvajat és hosszabb szénláncú észtereket, például egy 14 szénatomos alkohol 16 szénatomos zsírsavval alkotott észterét, vagy a felsorolt anyagok keverékét tartalmazhatják. Kenőcsök, paszták, krémek és gélek a hatóanyag(ok)on kívül szintén a szokásos adalékanyagokat, például növényi és állati eredetű zsírokat, viaszokat, paraffinokat, keményítőt, tragantot, cellulóz-származékokat, polietilénglikolokat, szilikonokat, bentonitot, kovasavat, talkumot, cinkoxidot vagy a felsorolt anyagok keverékét tartalmazhatják. Hintőpor- és spray-készítmények a hatóanyag(ok)on kívül a szokásos hordozóanyagokat, így tejcukrot, talkumot, kovasavat, alumíniumhidroxidot, kalciumszilikátot és poliamid-porokat vagy azok keverékét tartalmazhatják. A spray-készítmények emellett még a szokásos hajtógázokat, például klórfluor-szénhidrogéneket tartalmaznak. Az oldatok és emulziók a hatóanyag(ok)on kívül még a szokásos vívőanyagokat, így oldószereket, oldódást elősegítő anyagokat és emulgeálószereket, például vizet, etanolt, izopropanolt, etilkarbonátot, etilacetátot, benzilalkoholt, benzilbenzoátot, propilénglikolt, 1,3-butilénglikolt, dimetilformamidot, olajokat, főleg gyapotmagolajat, földimogyoró-, kukoricacsíra-, olíva-, ricinus- és szezámolajat, továbbá glicerint, glicerinformált, tetrahidrofurfurilalkoholt, polietilénglikolokat és a szorbitán zsírsavésztereit, vagy a felsorolt anyagok keverékét tartalmazhatják. A parenterals alkalmazásra szánt oldatokat és emulziókat sterilizálhatjuk, továbbá ozmotikus nyomásukat a vér ozmotikus nyomására állíthatjuk be. A szuszpenziók a hatóanyag(ok)on kívül a szokásos hordozóanyagokat, így folyékony hígítószereket, például vizet, etanolt, propilénglikolt, szuszpendálószereket, így etoxilezett izosztearilalkoholokat, polioxietilénszorbit- és szorbitánésztereket, mikrokristályos cellulózt, ' alumíniummetahidroxidot, bentonitot, agart, és tragantot vagy a felsorolt anyagok keverékét tartalmazhatják. A gyógyászati készítmények továbbá színesítőanyagokat, tartósítószereket, ízesítő és illatosító anyagokat, például fodormentaolajat, eukaliptuszolajat, valamint édesítő adalékokat, így szacharint tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények a hatóanyagokat előnyösen 0,1-95 súly%, főleg mintegy 0,5-95 súly% mennyiségben tartalmazzák. A gyógyászati készítmények a találmány szerinti vegyületeken kívül még egyéb hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket önmagában ismert 5 módon, szokásos eljárások szerint állíthatjuk elő, például úgy, hogy a hatóanyago(ka)t a hordozó- és adalékanyagokkal összekeverjük. A hatóanyagokat, illetve az azokból előállított gyógyászati készítményeket helyileg, orálisan, parenterálisan, in train peritoneálisan és/vagy rektáUsan, előnyösen azonban orálisan vagy parenterálisan, így intravénásán vagy intramuszkulárisan alkalmazhatjuk. Mind a humangyógyászatban, mind az állatgyógyászatban általában előnyösnek bizonyolult, ha a 15 találmány szerinti hatóanyagokat 24 óránként mintegy 5-1000, előnyösen 20-200 mg/kg testsúly mennyiségben adjuk be. Ezt a mennyiséget több részadagra oszthatjuk. Egy részadag általában 1—250, előnyösen 5-50 mg/kg testsúly mennyi-20 ségben tartalmazza a hatóanyagot. Néha szükségesnek bizonyulhat, hogy a fenti mennyiségektől eltérjünk, ami a kezelendő alany fajtájától, testsúlyától, a megbetegedés súlyosságától, a hatóanyag kikészítésétől, az alkalmazás időpontjától és gya-25 koriságától függ. így egyes esetekben a fenti mennyiségnél kisebb hatóanyagdózis már elegendő a kívánt hatás eléréséhez, más esetekben pedig a megadott mennyiséget meg kell haladni. A szükséges dózist és az alkalmazás optimális módját a 30 szakember szaktudása alapján könnyen eldöntheti. Az állatgyógyászatban az új hatóanyagokat takarmányadalékként a szokásos koncentrációkban a takarmánnyal vagy az ivóvízzel együtt adhatjuk. Ezzel Gram-negatív vagy Gram-pozitív baktériumok 35 okozta fertőzéseket megelőzhetünk és/vagy gyógyíthatunk, továbbá a növekedés serkentését és a takarmány jobb kihasználását érhetjük el. Az új /3-laktám-antibiotikumoknak erős baktérium-ellenes hatása van. Ezt a hatást in vitro is, 40 in vivo is megvizsgáltuk. Az új hatóanyagok orálisan beadva igen jól felszívódnak. A találmány szerinti vegyületeket a hatásspektrum kiszélesítése céljából, valamint a penicillinázt képező baktériumok esetén különösen 45 kívánatos hatásnövelés ' eléréséhez aminoglikozid-antibiotikumokkal, például gentamicinnal, kanamicínnal vagy tobramicinnal kombinálhatjuk. A találmány szerinti /Maktám-antibiotikumok hatékonyságát az alábbi in vitro és in vivo 50 kísérletekkel szemléltetjük. A) In vitro kísérletek A találmány szerinti vegyületekből 0,1% glükózt 55 tartalmazó Müller-Hinton féle tápközeggel milliliterenként 100/x hatóanyagot tartalmazó oldatokat készítünk. A tápközegben milliliterenként 1 x 10

s - 2 x 10s baktérium van. A kultúrákat 24 órán keresztül inkubáljuk, utána a zavarosság fokát 60 kiértékeljük. Gátló hatás esetén zavarosság nem észlelhető. 100/i/ml koncentráció esetén az alábbi baktériumokkal készített kultúrák zavarosságtól mentesek: Escherichia coli BE, Salmonella sp., Shigella sp., Proteus indolnegatív, sp., Pasteurella 65 pseudotuberculosis, Brucella sp.: Haemophilus 5