168150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás injektálható gyógyszerkészítmények előállítására

5 168150 6 (l) általános képletű vegyületnek a guanidinnel való reagáltatását előnyösen a 957 797 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között végezzük. Olyan esetekben, amikor X hidrogénatomot 5 képvisel, a fenti meghatározás értelmében a —CHYZ molekula-rész dialkil- vagy alkilén-acetál-csoportot, előnyösen dimetil-acetál-csoportot képez. Nyilvánvaló, hogy a dialkil-acetál-csoport aciklusos, az alkilén-acetál-csoport pedig ciklusos 10 szerkezetű. Ilyen esetekben az (I) általános képletű vegyület guanidinnel való reagáltatását előnyösen például az 1142 654 vagy 1133 766 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között végezhetjük. 15 A guanidinnel való reagáltatást előnyösen valamely rövidszénláncú alkanolban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban, mint oldószerben, a szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten folytatjuk le. 20 Különösen előnyösen folytatható le ez a reakció a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, visszafolyató hűtő alatt történő forralás útján, bár kielégítő reakciósebességet érhetünk el már a szobahőmérsékleten is. Azt tapasztaltuk, 25 hogy olyan vegyületek esetében, amelyek (I) általános képletében X és Y együtt egy második kötést, Z pedig egy —NR4RS általános képletű csoportot képvisel, a guanidinnel való reagáltatást oly módon is lefolytathatjuk, hogy a guanidint 30 karbonát-alakban alkalmazzuk és valamely poláros aprotikus oldószerben, például dimetil-szulfoxidban vagy hexametil-foszforsav-amidban dolgozunk. Általában azonban a guanidint valamely erős savval képzett addíciós só, például hidroklorid alakjában 35 alkalmazhatjuk, legalább olyan mennyiségű bázis jelenlétében, amennyi elegendő a guanidin felszabadítására. Az előnyösen ilyen módon előállított trimetoprim vegyületet azután elkülönítjük a reakció- 40 elegyből és a szükséghez képest tisztítjuk a találmány szerinti injektálható készítmény előállítása céljából. A találmány szerinti eljárásban kétféle szulfonamidot kombinációban alkalmazunk, ami nem- 45 csak az oldat stabilitásának növelése szempontjából,* hanem klinikai szempontból is igen előnyös. Azt találtuk, hogy a szulfadimidin és a szulfatiazol ekvimolekuláris elegyének baktériumellenes hatásossága sok esetben felülmúlja az egymagában 50 alkalmazott szulfadiazin hatásosságát, emellett e két szer elegyének oldhatósága mind savas, mind alkalikus közegek esetében nagyobb, mint a szulfadiaziné egymagában. Ez az állatgyógyászatban különösen újszülött malacok kezelése esetén előnyös, 55 minthogy az ilyen készítményt a vese jobban tudja elviselni, az embergyógyászatban különösen a vesebántalmakban szenvedő betegek gyógykezelése esetén jelent ez számottevő előnyt. A szulfadimidin és szulfatiazol egymáshoz vi- 60 szonyított mennyiségi aránya ugyan a fentebb megadott határok között szabadon választható, különösen előnyösnek találtuk azonban, ha e két komponenst megközelítőleg ekvimolekuláris arányban alkalmazzuk. A két szulfonamid-komponens 65 együttes mennyiségének a trimetoprimhoz viszonyított mennyiségi aránya ugyancsak változtatható a fentebb megadott határok között, esetenként a kezelendő ember vagy állat egyéni követelményeihez és a leküzdendő megbetegedés természetéhez szabhatjuk a legkedvezőbb arány megválasztását. Általában azonban azt találtuk, hogy az 5 :1 arány klinikailag optimálisnak tekinthető és technológiai szempontból is előnyösnek mutatkozik. A találmány szerinti készítmény előállítása célszerűen oly módon történik, hogy először a szulfonamid-komponenseket oldjuk fel a megfelelő víztartalmú vizes oldószer-elegyben, majd ezután adjuk hozzá a trimetoprim vegyületet. Bizonyos esetekben előnyös lehet, ha az említett N,N-dimetil-acetamid oldószert részben vagy egészben N,N-dietil-acetamiddal helyettesítjük, a készítmény hatásossága és felhasználhatósága szempontjából ez nem jelent észrevehető változást. Az oldat elkészítése után a készítmény végleges térfogatát további dimetil- illetőleg dietil-acetamid és/vagy esetleg más oldószer csekély mennyiségének hozzáadásával állítjuk be. A találmány szerinti készítményben a hatóanyag-kombináció együttes koncentrációja 10súly/tf.% és 50súly/tf.% között, előnyösen 20 súly/tf.% és 48 súly/tf.% között változtatható. Állatgyógyászati alkalmazásban nagyobb méretű illetőleg testsúlyú állatok kezelése esetén a 48% közelébe eső, míg kisebb méretű álatok vagy borjak kezelése esetén inkább 24% körüli koncentrációjú oldatokat alkalmazunk az injekció céljaira. Az ilyen injektálható készítmények tartalmazhatnak különféle önmagukban ismert további alkotórészeket, például antihisztaminokat, vitaminokat vagy kortikoszteroidokat is. Szarvasmarhák és lovak gyógykezelése esetén a készítmény hatásos adagjai célszerűen 1,6 g trimetoprimot és 8,0 g ekvimolekuláris szulfad imidin-szulfatiazol-elegyet tartalmazhatnak 20 ml oldatban. Nagyobb mértékben hígított készítmények például 2,4 g összmennyiségben tartalmazhatják a hatóanyagokat 10 ml oldatban, az ilyen hígabb készítmények közepes méretű állatok, mint sertések és borjak kezelésére ajánlhatók, még ennél is kisebb adagokat, például a fenti koncentrációjú oldatot 1 ml térfogatban tartalmazó adagot különösen kisméretű háziállatok esetében alkalmazhatunk. A fent leírt módon nagy méretekben készített oldat könnyen sterilizálható, például Seitz-féle steril szűrőn (például „10-2" típus, „K-7" rétegekben), nyomás alkalmazásával történő szűrés útján. Az így kapott steril oldatot azután a kívánt módon oszthatjuk el steril ampullákba. A találmány szerinti eljárással előállított készítmény ember- és állatgyógyászati alkalmazása során a kezelendő ember- illetőleg állat testsúlyától, állapotától és a fertőzés jellegétől és súlyosságától függő nagyságú adagokat alkalmazhatunk. Intravénás vagy intramuszkuláris beadás esetén általában 16 mg/kg és 24 mg/kg közötti, előnyösen 20 mg/kg körüli adagokat alkalmazhatunk. 3