168147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-(2-imidazolin-2-il-amino)-indazolok előállítására
5 168147 6 halogenidek, kénsav és foszforsav, szerves savként például toluolszulfonsav, ecetsav, maionsav, borostyánkősav, almasav, maleinsav és borkősav bizonyultak alkalmasnak. Az I általános képletű vegyületek az a) eljárás- 5 változat szerint 65%, a b) eljárásváltozat szerint 70% és a c) eljárásváltozat szerint 68% hozammal állíthatók elő. A III általános képletű kiindulási vegyületek előállítási eljárását a Beilstein 4, 230, IE 398 és 10 IIE 676 ismerteti. A IV általános képletű vegyületek közül a 4-amino-indazolt a J. Chem. Soc. 1955, 2412, a 4-amino-indazol-5-metil-származékot a 2 675 734 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a 4-amino-indazol-6- és -7-metil-származékokat a J. Chem. Soc. 1955, 2412, a 4-amino-indazol-l-metil-származékokat a Chimia 15, 195-203 (1961) és a 4-amino-indazol-l,6-dimetil-származékokat a Chimia 15, 195-203 (1961) ismerteti. A találmány szerint előállított I általános képletű új vegyületek előnyös farmakodinamikai tulajdonságaikkal tűnnek ki. Az alábbi táblázatban közöljük néhány vegyület vérnyomáscsökkentő hatását. A vérnyomáscsökkentő hatást A. Grollmann módszerével határoztuk meg [Proc. Soc. exp. Biol. Med. 57, 102 (1944)] patkányon. 137,8 g tejcukor, 0,5 mg dimetüszilikonolaj és 1,5 mg polietilénglikol 6000. Azoknak a II általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében R4 -NH-R 5 csoportot, -Y—R5 csoportot (Y oxigén- vagy kénatom, R 5 hidrogénatom vagy 1 —3 szénatomos alkilcsoport) vagy -NH-NO2 csoportot jelent és R!, R2 , R 3 a fenti jelentésűek, ugyancsak kifejezett farmakológiai hatása van, azonkívül kiindulási anyagként alkalmazhatók más indazolszármazékok előállítására. A farmakológiai hatás, illetve annak erőssége a II általános képletű vegyületeknél lényegében megfelel az I általános képletű vegyületek hatásának, illetve hatáserősségének. A következő példák részletesebben megvilágítják a találmány tárgyát, de annak terjedelmét semmiképpen sem korlátozzák. Más közlés híján szobahőmérsékletet, azaz 20—30 C°-ot alkalmazunk. A hőmérsékletet Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 4-(2-Imidazolin-2-il-amino)-1 H-indazol 17,5 g S-metil-N-[lH-indazol-4-il]-izotiurónium-jodidot 100 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 4 ml etiléndiamint adunk. A keveréket 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 1 órán át 150°-on melegítjük. A lehűlt terméket 250 ml 2N sósavban Példa Vegyület p. o. 1. 4-(2-imidazolin-2-il-amino)-1 H-indazol 5. 3-klór-4-(imidazolü>2-il-amino)-1 H-indazol 6. l,5-dimetil-4-(imidazolin-2-il-amino)-l H-indazol 7. l-metil-3-klór-4-(imidazolin-2-il-amino)-lH-indazol A 4-(2-imidazolin-2-il-amino)-l H-indazol toxi- 35 citása egérre: LD50 mg/kg p.o. > 1000, Az állatkísérletek tanúsága szerint az I általános képletű vegyületek általában hipertónia, különösen esszenciális és renalis hipertónia kezelésére alkalmazhatók. Az erre a célra beadandó adag az 40 alkalmazott vegyülettől és a beadás és kezelés módjától függ. Általában kielégítő eredmények érhetők el az I általános képletű vegyületekből 0,007-0,5 mg/kg perorális alkalmazásával. Nagyobb emlősöknél a napi perorális adag 0,5—30 mg. Ez 45 részletekben, 2—4-szer naponta, vagy retard formában adható be. Az egyszeri adag, például egy perorálisan szedhető tabletta, alkalmas, farmakológiailag közömbös segédanyagokon (polívinilpirrolidon, metilcellulóz, talkum, magnézium- 50 sztearát stb.) kívül 0,125-15 mg hatóanyagot tartalmazhat. Az I általános képletű vegyületek, illetve a szabad bázissal azonos hatású savaddíciós sóik tabletta, drazsé, kapszula vagy szirup formájában 55 alkalmazhatók. Ezekben a készítményekben az I általános képletű vegyületek a szokásos, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal (polivinilpirrolidon, metilcellulóz, talkum, magnéziumsztearát stb.) és kívánt esetben ízesítő és színezőanya- 60 gokkal lehetnek kikészítve. Például egy tabletta összetétele a következő lehet: 0,2 mg 4-(2-imidazolin-2-il-amino)-l-metil-indazol, 1 mg magnéziumsztearát, 4 mg polivinilpirrolidon, 5 mg talkum, 10 mg kukoricakeményítő, 65 Napi adag mg/kg Vérnyomáscsökkenés Példa Vegyület p. o. 7 napig Torr 24 óra után 7 nap után 1. 4-(2-imidazolin-2-il-amino)-l H-indazol 1 -54 -76 5. 3-klór-4-(imidazolü>2-il-amino)-l H-indazol 3 - -69 6. l,5-dimetil-4-(imidazolin-2-il-amino)-l H-indazol 3 -79 -45 7. l-metil-3-klór-4-(imidazolin-2-il-amino)-lH-indazol 3 -29 -20 3
