168134. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-lizin-kalciumklorid és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói előállítására
3 168134 4 Nyilvánvaló, hogy lizin-hiány esetén az L-lizint a kalciumhoz hasonlóan mesterséges lizin-forrás formájában kell bejuttatni a szervezetbe. A fenti igények kielégítésére ismeretesek lizint és kalciumot együttesen tartalmazó gyógyászati s készítmények és tápszerek. A 648 M lajstromszámú francia gyógyászati szabadalmi leírás lizin-aszkorbátot, kalcium-aszkorbátot és vizet tartalmazó gyógyászati kompozíciót ír le. A kompozíció azonban csak viszonylag kevés —5,1%— kalciumot 10 tartalmaz és nem ismeretesek adatok a kompozíció farmakológiai és/vagy klinikai hatásosságáról sem A 2 833 821 lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás kalcium-lizinát előállítását ismerteti lizin-bázis vizes oldatából és 15 kalciumhidroxidból kiindulva. A vegyület a szabadalmi leírás közlése szerint acetilszalícilsav-stabilizálószerként továbbá kalcium- és lizinhiány egyidejű pótlására alkalmazható. A szabadalmi leírás azonban nem adja meg az utóbbi felhasználást 20 bizonyító farmakológiai és/vagy klinikai adatokat. A hatás igazolására annál is inkább szükség lenne, mivel a kalcium-lizinát — rendkívüli bázikussága miatt — közvetlenül nem alkalmazható a gyógyászatban. A kalcium-lizinát egyébként egy 25 kalcium-atomra vonatkoztatva két molekula lizint tartalmaz, így elméleti kalcium-tartalma mindössze 12,1 súly%. Ha a kalcium-lizinátot citromsavval semlegesítik és így biztosítják, hogy a szervezetbe bevihető legyen, akkor a semleges termék mind- 30 össze 5,23 súly% kalciumot tartalmaz. Végül megemlítjük, hogy a szóbanforgó termék előállítása gazdaságossági szempontból is hátrányos, mivel a kiindulási anyagként alkalmazott L-lizin bázis nagyon költséges. 35 A találmány tárgya eljárás kalcium és lizin új vegyületének, az L-lizin-kalciumkloridnak előállítására. Az L-lizin-kalciumklorid gyógyászatilag alkalmazható sók formájában kiválóan alkalmazható kalciumhiány kezelésére. 40 Az L-lizin-kalciumkloridot a találmány tárgyát képező eljárás szerint úgy állítjuk elő, hogy L-lizin-monohidrokloridot vizes, vízmentes alkoholos vagy vizes alkoholos közegben kalciumhidroxiddal vagy kalciumoxiddal reagáltatunk. 45 Ha az L-lizin-kalciumkloridot vizes közegben állítjuk elő, akkor úgy járunk, el hogy az L-lizin-monohidrokloridot vízben feloldjuk és legalább ekvimoláris mennyiségű kalciumoxidot vagy kalciumhidroxidot adunk az oldathoz. Tekintettel 50 arra, hogy a reakció során a kalciumoxid és/vagy a bázikus kalciumhidroxid karbonátosodhat, célszerű a bázisból a hidrokloridhoz viszonyítva kis felesleget alkalmazni, így a hidroklorid 1 móljára vonatkoztatva 1,01 —1,20 mól bázist használni. 55 Ugyanez okból előnyös, ha a reakciót közömbös atmoszférában, például nitrogén atmoszférában valósítjuk meg. A reakció lezajlása után a kalciumbázis kicsapódott feleslegét vagy a reakció során képződött kakiumkarbonátot szükség esetén szű- 60 réssel eltávolítjuk, majd a kapott vizes L-lizin•kalciumkíorid oldatot célszerűen további feldolgozás nélkül az L-lizin-kalciumklorid gyógyászatilag alkalmazható sójának előállítására használjuk fel. Adott esetben azonban elkülöníthetjük az L-lizin- 65 -kalciumkloridot: ebből a célból a vizes reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk vagy liofilizáljuk. Ha az L-lizin-kalciumkloridot vízmentes vagy vizes alkoholos közegben állítjuk elő, akkor a reakciót inhomogén közegben hajtjuk végre: sem az L-lizin-hidroklorid, sem a kalcium-bázis nem oldódik alkoholokban, így ezekből az anyagokból szuszpenziót készítünk. A képződött L-lizin-kalciumklorid a reakcióközegben feloldódik. Éppen úgy, mint a vizes közegben megvalósított reakció során, a hidroklorid 1 móljára vonatkoztatva ekkor is célszerűen 1,01—1,20 mól kalciumbázist alkalmazunk és a reakciót célszerűen közömbös atmoszférában valósítjuk meg. A reakció befejeződése után a bázis-felesleg és/vagy a képződött kalciumkarbonát eltávolítására az alkoholos vagy vizes alkoholos oldatot szűrjük. Az L-lizin-kalciumklorid így készített alkoholos vagy vizes alkoholos oldatát ezután további feldolgozás nélkül használhatjuk fel gyógyászatilag alkalmazható savak sóinak előállítására vagy az L-lizin-kalciumkloridot az oldat bepárlásával vagy más oldószerrel végzett kicsapással elkülönítjük. A kicsapást az L-lizin-kalciumkloridot nem oldó oldószerrel, így heptánnal végezhetjük. A reakcióközegként alkalmazott alkohol előnyösen legfeljebb 5 szénatomos telített alifás egyértékű alkohol vagy 7—10 szénatomos arilalifás egyértékű alkohol, például benzilalkohol lehet. A legnagyobb hozam biztosítására célszerűen olyan alkoholt használunk, amelyben az L-lizin-kalciumklorid a lehető legjobban oldódik, éppen ezért előnyös a metanol vagy az etanol alkalmazása. Függetlenül attól, hogy az L-lizin-hidrokloridot és a kalciumoxidot vagy kalciumhidroxidot vizes, alkoholos, vagy vizes alkoholos közegben reagáltatjuk egymással, a reakciót szobahőmérsékleten valósíthatjuk meg. Adott esetben a reakció meggyorsítható, ha a közeget a visszafolyató hűtő alatt a forrás hőmérsékletére melegítjük fel. A reakció hőmérséklettől függetlenül célszerű a közömbös atmoszféra alkalmazása. A találmány szerinti eljárással előállítható L-lizin-kalciumklorid vízben igen jól oldódó fehér, amorf por, melynek tapasztalati képlete (C6 H 13 N 2 0 2 ClCa)-H 2 0. A tapasztalati képletből megállapítható, hogy a vegyület 1 molekula lizint, 1 atom kalciumot, 1 atom klórt és 1 molekula vizet tartalmaz. A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja szerint előállított L-lizin-kalciumklorid elemanalízise például a következő: számított: C 6%, H 15%, N 2%, O 3%, Cl 1%, Ca 1%, talált: C 6,25%, H 15,93%, N 1,98%, 0 2,92%, Cl 0,945%, Ca 0,985% Az ismertetett kiindulási anyagok között elméletileg az alábbi reakciók mehetnek végbe: 2
