168131. lajstromszámú szabadalom • Szubsztituált benzilaminok előállítására
7 168131 8 A hidrolízist adott esetben sav, például sósav, kénsav vagy ecetsav jelenlétében, célszerűen azonban sav nélkül poláris oldószerben, például vízben, vizes metanolban vagy dioxán és víz elegyében 0 C° és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. m) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 ciklohexil-csoportot és R4 metilcsoportot jelent, egy Ha általános képletű vegyületet - ebben a képletben RÍ , Hal és 1 a fenti jelentésűek - egy XVI általános képletű amiddal -ebben a képletben R2 és R 4 a fenti jelentésűek - vagy egy XVIa általános képletű amiddal - ebben a képletben R2 és R 4 a fenti jelentésűek, és Rí0 alkil-, aril- vagy aralkilcsoportot jelent - reagáltatunk. A reakciót célszerűen oldószerben, például tetralinban és 100 és 250 C°, előnyösen 120 és 180 C° között végezzük, de oldószer nélkül is dolgozhatunk. Az a)—m) eljárásváltozatokban kiindulási anyagként használt H-XVIa általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek vagy az irodalomban leírt eljárásokkal állíthatók elő. Például a II általános képletű benzilhalogenideket a megfelelő toluolszármazékokból N-bróm-szukcinimiddel vagy halogénnel ultraibolyafény besugárzással állíthatjuk elő. Egy II általános képletű benzilalkohol-származékot például egy megfelelő benzilalkohol és egy megfelelő sav reakciójával sósav jelenlétében vagy egy megfelelő benzilhalogenid és egy megfelelő alkohol reakciójával báriumkarbonát jelenlétében, egy II általános képletű benzilalkoholt egy megfelelő benzilalkohol halogénezésével állíthatunk elő. A IV általános képletű aldehideket például a megfelelő benzaldehidek halogénezésével, az V és Va általános képletű imineket a megfelelő primer aminokból és a megfelelő karbonilvegyületekből állíthatjuk elő. Az így kapott V vagy Va általános képletű vegyület például nátriumbórhidriddel végzett redukciójával egy VI általános képletű vegyületet kapunk. A IX és X általános képletű benzilaminokat például a megfelelő benzilhalogenideknek a megfelelő aminokkal való reakciójával, majd adott esetben ezt követő acilezésével állíthatjuk elő. A kiindulási anyagként használt XI általános képletű benzamidokat például a megfelelő savhalogenidek és a megfelelő aminők reagáltatásával, majd adott esetben ezt követő acilezéssel állíthatjuk elő. A kiindulási anyagként használt XII általános képletű vegyületeket például a megfelelő benzoxazinok halogénezésével állíthatjuk elő. A XIII általános képletű vegyületeket például a megfelelő benzaldehid Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénnel végzett redukciójával állítjuk elő. A XIV általános képletű vegyületeket a megfelelő vegyületek halogénezésével állíthatjuk elő. A XV általános képletű vegyületeket a megfelelő fenol és egy III általános képletű amin formaldehid felesleggel történő kondenzációjával állíthatjuk elő. 5 A XVI vagy XVIa általános képletű savamidokat például a megfelelő savhalogenid és a megfelelő amin piridin jelenlétében való reakciójával állíthatjuk elő. 10 A kapott I általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal átalakíthatjuk fiziológiailag elfogadható sóikká. Savként például sósavat, foszforsavat, hidrogénbromidot, kénsavat, tejsavat, borkősavat vagy maleinsavat stb. használ-15 hatunk. Az I általános képletű új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban a szürfaktáns vagy antiatelektáz faktor termelését növelő hatás mellett szekretolítikus és köhögést 20 csillapító hatásuk van. Például a következő vegyületek biológiai hatását vizsgáltuk közelebbről: 25 A N-etil-N-ciklohexil-3,5-dibróm-2-hidroxi-benzilamin-hidroklorid, B N-etil-N-ciklohexil-3,5-dibróm-4-hidroxi-benzilamin-hidroklorid, C 3,5-dibróm-4-hidroxi-N-(cisz-3-hidroxi-30 -ciklohexil)-benzilamin-hidroklorid, D 3-bróm-2-hidroxi-N-(transz-4-hidroxi)-ciklohexil)-benzilamin-hidroklorid, E 3-bróm-5-klór-N-ciklohexil-4-hidroxi-N--metil-benzilamin-hidroklorid, 35 F 3,5-dibróm-2-hidroxi-N-(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-benzilamin-hidroklorid, G 3,5-dibróm-N-(dihidroxi-terc-butil)-2--hidroxi-benzilamin-hidroklorid, H 3,5-diklór-N-(dihidroxi-terc-butil)-4-40 -hidroxi-benzilaminhidroklorid és I 3,5-dibróm-2-hidroxi-N-terc-pentil-benzilamin-hidroklorid. Köhögést csillapító hatás 45 Csoportonként 10—10 db éber fehér patkánynál, amelyek mindegyike perorálisan 50 mg/kg vizsgálati anyagot kapott, 7,5%-os vizes citromsav permet belélegeztetésével köhögési ingert váltottunk ki. A 50 vizsgálati anyagok beadása után 30 perccel mért köhögési rohamok számának átlagos %-os változását határoztuk meg egy 10 állatból álló kontroll csoporthoz viszonyítva [Engelhorn és Püschmann, Arzneimittelforschung 13, 474-480 (1963)]. 55 : Köhögési rohamok számának átlagos %-os változása Vegyület 30 perccel 50 mg/kg p. o. adag beadása után A -38 B -34 65 C -35 4
