168129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(halogén-4-bifenilil) -vajsav-származékok előállítására

39 168129 40 b) 3-(2'-fiuor4-bifenilil)-vajsav-ciklohexüaminsó. 26,0 g (0,092 mól) 2-ciano-3-(2'-fluor-4-bifenilü> vajsavamidot 110 ml jégecettel és 220 ml 2,0 sűrűségű vizes hidrogénjodid-oldattal olajfürdőben keverés és visszafolyatás közben 3 óra hosszat melegítünk. A lehűlt reakciókeveréket vízbe öntjük, és a kivált olajat éterben oldjuk. Az éteres oldatot nátrium-hidrogénszulfit-oldattal színtelenítjük, többször vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A kristályosan megdermedt maradékot etil-acetátban oldjuk, és ciklohexÜ-amin hozzáadásával a megfelelő sóvá alakítjuk át. így 17,1 g (52%) cím szerinti sót kapunk. Olvadáspontja 162-163°. A szabad sav 100-101°-on olvad. 57. példa 3-(2Tluor4-bifenilil)-vajsav-etilészter 6,228 g (0,02 mól) 4,4-dimetü-2-[2<2'-fluor-4-bifenilil)-l-propil]-2-oxazolint (készült a 38. példa a) szakasza szerint) feloldunk 60 ml száraz hidrogénkloriddal telített etanolban, és az oldatot visszafolyatás közben 20 percig forraljuk, majd az etanolt ledesztilláljuk. A maradékot megosztjuk 100 ml jeges víz és 100 ml éter között, az éteres fázist sorban vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 4,35 g (76%) cím szerinti terméket kapunk. Fonáspontja 0,1 Torr nyomáson 158°. Olvadáspontja 32-34°. 58. példa 3-(2'-Fluor4-bifenilü)-vajsav a) 3 -(2'-Fluor -4 -bifenilil)i-2-hidroxi-l ,1 -bisz(etiltio)-bután 34,8 ml 3,13 mólos hexános n-butillítium-oldatot (0,109 mól n-butillítiumot) nitrogénatomoszférában 15 perc alatt hozzáadunk 14,45 g (0,106 mól) bisz(etiltio)-metán 1051 vízmentes tetrahidrofuránnal készült, -30° -ra hűtött oldatához, és a keveréket 5 óra hosszat -20° és -30° közötti hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük -78°-ra. Ezután a -78°-os keverékhez hozzáadjuk 23,8 g (0,104 mól) 2<2'-fluor4-bifenilil)-propionaldehidnek 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, a keveréket lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és ezen a hőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután az ötszörös térfogat vízzel hígított keveréket éterrel kimerítően extraháljuk, az egyesített éteres kivonatokat 10%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A Merck F-254 kovasavgéles lemezen, kifejlesztőszerként benzollal kapott 34,9 g (92%) 0,27 Rf értékű nyersterméket további tisztítás nélkül felhasználjuk. b) 1,1 -Bisz-(etiltio)-3<2'-fluor4-bifenilil)-l-butén. 34,0 g (0,093 mól) 3-(2'-fluor4-bifenilil)-2-hidroxi-l,l-bisz(etiltio)-butánt 400 ml benzolban oldunk, és az oldatot 3,5 g p-touolszulfonsav hozzáadása után 2 óra hosszat vízleválasztó feltét alkalmazásával forraljuk. A vízleválasztás befejeztével lehűtött reakciókeveréket sorban vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt vörösbarna olajat 1 kg kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és benzollal eluáljuk. így 7,0 g (22%) sárga, nem kristályosodó olajat kapunk, amely spektroszkópiailag nem egész egységes, de a kívánt cím szerinti vegyület a fő alkotórésze, és ezért további tisztítás nélkül feldolgozható. 5 c) 3-(2' -Fluor4-bifenilil)-vajsav. 6,7 g (0,0193 mól) l,l-bisz(etiltio)-3-(2'-fluor4-bifenilil)-l-butén, 105 ml jégecet és 35 ml tömény sósav keverékét visszafolyatás közben 7 óra hosszat forraljuk, majd vákuumban koncentráljuk, 200 ml vízbe 10 keverjük, és a keveréket éterrel extraháljuk. Az éteres fázist többször vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot ciklohexilamin-sóvá átalakítva tisztítjuk. Olvadáspontja 163— 164 . A sóból felszabadított cím szerinti vegyü-15 let ciklohexánból átkristályosítva 99-100°-on olvad. A termék vékonyréteg kromatogrammja és keverékolvadáspontja szerint azonos az 5. példa szerint kapott termékkel. Kitermelés: 2,74 g (55%). 20 59. példa 3-(2'-Fluor4-bifenil)-vajsav-metilészter. 7,53 g (0,02 mól) 2-tl<2'-fluor4-bifeniUl)-l-etU]l,3-ditián-2-karbonsav-metilészter 100 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát egyszerre hozzáadjuk 25 21,36 g (0,12 mól) N-bróm-szukcinimid, 160 ml acetonitril, 40 ml víz és 22,09 g (0,13 mól) ezüstnitrát 0°-os keverékéhez. A hőmérséklet hirtelen 15-20°-ra emelkedik. Szobahőmérsékleten 20 percig, majd 40°-on 20 percig keverjük a keveréket, utána 30 hozzáadunk 30 ml telített nátrium-klorid-oldatot, és szűrjük. 600 ml 1:1 térfogatarányú hexán-diklórmetán-elegy hozzáadása után az oldatot egymás után vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradé-35 kot nagyvákuumban desztilláljuk (fp.g^s Torr 124-130°), és n-hexánból átkristályosítva 3,49 g (64%) színtelen kristályos cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 49—50°. Az I általános képletű vegyületeket gyógyászati 40 felhasználásra, adott esetben más 1 általános képletű hatóanyagokkal együtt kombinációban, a szokásos gyógyszerkészítményekké feldolgozhatjuk. Az egyszeri adag 50—400 mg, előnyösen 100-300 mg, a napi adag 100-1000 mg, előnyösen 150-600 mg. 45 A következő példák néhány gyógyszerkészítmény előállítását szemléltetik: I. példa Tabletták 50 mg 3-(2'-fluor4-bifenilil)-vajsav tarta-50 lommal: Egy tabletta tartalma: hatóanyag 50,0 mg kukoricakeményítő 247,0 mg pohvinil-pirrolidon 10,0 mg 55 magnézium-sztearát 3,0 mg 310,0 mg Előállítás: A kukoricakeményítővel összekevert hatóanyagot 60 14%-os, vizes polivinil-pirroUdon-oldattal 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk, 45°-on szárítjuk, és ismét átpréseljük az előző szitán. Az így kapott granulátumot magnéziumsztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük. Tablettasúly: 310 mg. Bélyeg: 65 10 mm, lapos. 20