168116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolinon-származékok előállítására

5 168116 6 2. példa 1,0 g benzil-l-metil-3-fenil-5-klór-indol-2-karbamát 10 ml ecetsavval készült szuszpenziójához keverés közben 25 °C alatti hőmérsékleten. 1,0 g krómsavanhidrid 1 ml vízzel készült oldatát adjuk cseppenként. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd a reakcióelegyhez 25 ml vizet adunk. A kapott elegyet tömény ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, és glaubersó felett szárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk, és így 0,94 g 4-(4-klór-2-benzoil-fenil)-4-metil-allofánsavas benzilésztert kapunk olajos anyag alakjában. Az olajos anyagot 9 ml etanolban feloldjuk, a kapott oldathoz 3 ml koncentrált sósavoldatot adunk, és az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson végzett ledesztillálása után a kapott maradékot tömény ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük. Az így kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. így l-metil-4-fenil-6-klór-2(lH)kinazolinont kapunk, melynek olvadáspontja 220-221 °C. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő: 30 ml benzilalkohol és 130 ml toluol visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott elegyéhez kis adagokban 15 g l-metil-3-fenil-5-klór-indol-2-karbonsavazidot adunk. A visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 30 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük. Az oldhatatlan anyagokat szűrés útján elkülönítjük, majd a kapott oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük a toluol eltávolítására, majd csökkentett nyomáson a benzilalkoholt is ledesztilláljuk. A kapott maradékot kromatográfiásan tisztítjuk 700 g szilikagélt és oldószerként kloroformot használva, és így 8 g benzil-l-metil-3-fenil-5-klór-indol-2-karbamátot kapunk. A terméket etanolból átkristályosítjuk, amikor is az így kapott kristályok olvadáspontja 163,5-164,5°C. 3. példa 1,0 g etil-3-(o-fluor-fenil)-5-klór-indol-2-karbamát 10 ml ecetsavval készült szuszpenziójához keverés közben 15-20 C°-on 1,0 g krómsavanhidrid 1 ml vízzel készült oldatát adjuk cseppenként. A kapott elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd tömény ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és ezt követően kloroformmal extraháljuk. A kapott kloroformos extraktumot vízzel mossuk, és glaubersó felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, így 0,8 g olajos anyagot kapunk, melyet etanolban aktív szénnel kezelünk, majd etanolból átkristályosítunk. így 0,56 g (70,3%) 4-[2-(o-fluorbenzoil)-4-klór-fenil]-allofánsavas etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 207-207,5 °C. I A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő: 3,0 g 3-(o-fluor-fenil)-5-klór-indol-2-karbonsavazid 200 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre hűtése után a reakcióelegyet szűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot etanolból átkrístályosítva 131,5— 132 C°on olvadó kristályokat kapunk. 4. példa 0,1 g 3-(o-fluor-fenil)-5-klór-indol-l,2-dikarboximid-ozonidot 2 ml etanolhoz adunk, majd a kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át 5 forraljuk. Az elegy lehűtése után a képződött kristályokat szűrés útján elkülönítjük, és így 0,09 g 4-[2-(o-fluor-benzoil)-4-klór-fenil] -allofánsavas etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 208—209 °C. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő: 10 1,0 g 3-(o-fluor-fenil)-5-klór-indol-l,2-dikarboximid 25 ml ecetsavval készült szuszpenziójához keverés közben ózon és oxigén elegyét vezetjük. 30 perc elteltével a szuszpenzióból oldat képződik, majd ezt követően kristályok kezdenek kiválni. Ezután a kris-15 tályos elegybe további 3 órán át ózon és oxigén elegyét vezetjük, majd a kivált kristályokat szűrés útján elkülönítjük és megszárítjuk. így 3-(o-fluor-fenil)-5-klór-indol-l ,2-dikarboximid-ozonidot kapunk, melynek olvadáspontja 136,5—137 °C (az anyag 20 bomlik). 5. példa 0,2 g 4-[2-(o-fluor-benzoil)-4-klór-fenil]-allofánsavas etilésztert feloldunk 6 ml etanol és 0,8 ml 20%-os 25 vizes nátrium-hidroxid-oldat elegy ében. A kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékot tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, végül egy éjszakán át lehűt-30 jük. A kivált kristályokat szűrés után elkülönítjük, majd megszárítjuk, és így 0,14 g 4-(o-fluor-fenil)-6-klór-2(lH)-kinazolinont kapunk, melynek olvadáspontja 300 °C felett van. 35 6. példa 50 mg 4-[2-(o-fluor-benzoil)-4-klór-fenil]-allofánsavas etilésztert feloldunk dimetil-formamidban, majd a kapott elegyet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük kristályok kicsapására. A kapott kristályo-40 kat szűrés útján elkülönítjük, majd megszárítjuk és így 4-(o-fluor-fenil)-6-klór-2(lH)-kinazolinont kapunk, melynek olvadáspontja 300 °C felett van. 7. példa 45 7 ml vízhez 0,50 g l-[2-(-o-fluor-benzöil)-4-klórfenjlj-parabánsavat adunk, majd a kapott elegyet vízfürdőn 3,5 órán át 95 C°-on tartjuk. A reakcióelegy lehűtése után a képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. így 0,45 50 g 5-[2-(o-fluor-benzoil)4-klór-fenil]-oxalursavat kapunk, melynek olvadáspontja 199,5—200 °C (az anyag bomlik). A kapott vegyületet az 5. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon hidrolizáljuk, és így 4-(o-55 fluor-fenil)-6 klór-2(lH)-kinazolinont kapunk, melynek olvadáspontja 300 °C felett van. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő: 2,0 g 3-(o-fluor-fenil)-5-klór-indol-l,2-dikarboximid 30 ml ecetsavval készült szuszpenziójához 3,0 g 60 krómsavanhidrid 3 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd a kapott elegyet 65C°-on 5 órán át keverjük. Az ecetsav csökkentett nyomáson végzett ledesztillálása után a maradékhoz 100 ml vizet adunk, és az oldatot éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel 65 mossuk, glaubersó felett szárítjuk és az oldószert 3