168110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dibenzocikloheptén -származékok előállítására
3 168110 4 A (III) általános képletű dibenzocikloheptén-karbonsav-származékot - amely képletben Y, Y' és Y" jelentése megegyezik a fent megadottakkal, és R' hidroxilesoportot, 1-5 szénatomszámú alkoxicsoportot vagy halogénatomot jelent. (IV) általános képletű diamino-propanollal kondenzáljuk, amely képletben R,, R2 és R 3 jelentése megegyezik a fent megadottakkal, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet - adott esetben szerves vagy szervetlen savval történt sóképzés után elkülönítjük vagy -amennyiben R2 benzilcsoportot jelent - hidrogenolízissel vagy acidolízissel debenzilezzük, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet - amely képletben Y, Y', Y", R, és R3 jelentése megegyezik a fent megadottakkal - adott esetben szerves vagy szervetlen savval történt sóképzés után elkülönítjük és az (I) általános képletű vegyületet vagy az (V) általános képletű vegyületet adott esetben rezolváljuk. Adott esetben a szintézist a (IV) általános képletű rezolvált diamino-propanolból kiindulva valósíthatjuk meg. Ebben az esetben a találmány szerinti eljárás végtermékeként optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet kapunk. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek egy része ismert. E vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy valamely R3—NH 2 általános képletű amint Cl-R'2 általános képletű halogénvegyülettel reagáltatunk, a kapott R3 -NH-R' 2 általános képletű vegyületet nátrium-hidroxid jelenlétében l-klór-2,3-epoxipropánnal reagáltatjuk, majd az így kapott R3 -N(R' 2 )-CH 2 -CH-£H 2 általános képletű vegyü-0 letet RiNH2 általános képletű aminnal kezeljük. A képletben a szubsztituensek jelentése a fenti. A (III) általános képletű kiindulási dibenzocikloheptén-karbonsavakat és származékait az alábbiakban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő. Az 5-karboxidibenzocikloheptadién-vegyületeket a 3 450 859 sz. amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon vagy - szubsztituált fenilgyűrűt tartalmazó származékok esetén — Davis (J.Med. Chem., 7 (1964) 88) vagy C. van der Stelt (J.Med. Chem., 4 (1961), 335) módszerével állíthatjuk elő. A 10-karboxi- és a 11-karboxi-dibenzocikloheptadiénszármazékokat a megfelelő dibenzocikloheptadién-11-onból Proctor (J. Chem. Soc. 1969 (c) 1000) módszerével állítjuk elő. A 10-karboxi- vagy 11-karboxi-dibenzocikloheptatrién-származékokat a Walker (J. Org. Che., 36 (1971) 466) által leírt módszerrel állítjuk elő. A sóképzést úgy végezzük, hogy az (I) általános képletű vegyülethez ásványi savat, így sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat vagy szerves savat adunk. Sóképzésre alkalmazható szerves savakra példaként az alábbiakat említjük meg: ecetsav, propionsav, laurilsav, benzoesav, szalicilsav, fehéjsav, tejsav, maleinsav, fumársav, szőlősav, glutaminsav, oxálsav, metánszulfonsav, izetionsav, benzolszulfon-sav, glükóz-1-foszforsav, embonsav. A találmány szerinti eljárást célszerűen az alábbi körülmények között valósítjuk meg: (III) általános képletű dibenzocikloheptén-karbonsav-származékként savkloridot alkalmazunk. A kondenzálást közömbös oldószerben, így oxigéntartalmú oldószerben vagy más aromás szénhidrogénben végezzük. A diaminopropanol és a (III) általános képletű savklorid reakciójához a savkloridból célszerűen felesleget veszünk. A reakció során keletkező sósav a termékkel hidrokloridot képez. Néhány esetben a 5 hidroklorid oldhatatlan és kiválik a reakcióelegyből. Az így kapott terméket könnyen elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. A hidroklorid azonban számos esetben oldódik a reakcióelegyben, vagy pedig nem kristályosítható. Ekkor a reakcióelegyet célszerűen bepároljuk, 10 a kapott maradékot meglügosítjuk, és a felszabadított bázist egy szerves oldószerrel extraháljuk. Az így elkülönített szabad bázist azután savaddíciós sóvá, előnyösen hidrokloriddá alakítjuk. A benzilcsoportot tartalmazó származékot platina-15 csoportba tartozó katalizátor, így platina vagy palládiumjelenlétében hidrogénezzük. A leírásban használt „halogénatom" kifejezés alatt előnyösen fluor- vagy klóratomot, továbbá brómvagy jódatomot értünk. A „rövidszénláncú alkilcso-20 port" kifejezés 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénhidrogéncsoportot jelent, így metil-, etil-, izopropil-, szekunder butil-, neopentil-, terc-butil- vagy hexilcsoportot. A „rövidszénláncú alkoxicsoport" olyan alkoxi-25 csoportot jelent, ahol az alkilcsoport a fent megadott csoportokat jelenti. A „rövidszénláncú alkenilcsoport" 2—10 szénatomos, egy vagy több telítetlen kötést tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, 30 így allil-, metallil-, izopentenil-, dimetilallil-, butenilvagy trimetilallil-csoport lehet. Az 5-7 tagú heterociklusos gyűrű pirrolidin-, piperidin- vagy hexametilénimin-gyűrű lehet. A heterociklusos gyűrű a nitrogénatomon kívül adott eset-35 ben további heteroatomként oxigént tartalmazhat. Ilyen több heteroatomot tartalmazó gyűrűkre példaként az oxazolidin-, morfolin- vagy homorfolingyűrűt soroljuk fel. A heterociklosus gyűrűk adott esetben alkilcsoport szubsztituenseket hordozhatnak. 40 A „rövidszénláncú alkinilcsoport" kifejezésen hármaskötést tartalmazó 2-6 szénatomos szénhidrogéncsoportot értünk, így etinil-, propinil-1-, propinil-2- vagy metil-l-butin-2-il-csoportot. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyüle-45 tek figyelemreméltó keringésfarmakológiai hatással rendelkeznek, így antiarritmiás, kardiodepresszív, értágító és vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki. A találmány szerinti vegyületek jellegzetessége, hogy a 0-adrenerg blokkoló hatások szignifikáns módon hiá-50 nyoznak belőlük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szívműködés-szabályozó hatását kutyák egy csoportján vizsgáltuk, amelyeknek előzőleg testsúly kgonként 30 mg pentobarbital! adunk be intravénás 55 úton. Felvettük a kísérleti állatok elektrokardiogrammját. D2 deriváció alkalmazásával ezután az állatoknak intravénásán testsúly kg-onként 0,05 mg ouabaint (más néven G. Strophantint) [Negwer (1971) 4685 60 sz.] adtunk be. Ezt 15 percenként újabb 0,01 mg/kg-os dózisok követték mindaddig, míg stabil, legalább 15 percig tartó ventrikuláris tachikardiát állapítottak meg. Az ilyen tachikardia előidézéséhez szükséges átlagos dózis általában 0,07 mg/kg volt. 65 A vizsgálandó vegyületeket a kutyák egyes csoport-2
