168080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxciecetsav-származékok előállítására
168080 11 12 jelenlétében, adott esetben valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, mint benzolban, toluolban vagy xilolban, körülbelül 0 °C és előnyösen az oldószer fonáspontja közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. Az alkanolt előnyösen feleslegben alkalmazzuk. Az észtereket előállíthatjuk az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavak olefinekkel való addíciós reakciója útján is, vagy pedig a karbonsavak diazo-alkánokkal, például diazo-metánnal való reagáltatása útján. Olefinként az addíciós reakcióhoz például izobutilén alkalmazható. Előállíthatók továbbá az észterek az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavak fémsóiból, előnyösen az alkálifém-, ólomvagy ezüstsóból kiindulva, valamely rövidszénláncú alkil-halogeniddel vagy a megfelelő alkil-OSOCl általános képletű klórszulfittal való reagáltatás útján, amikor is a közvetlen reakciótermékként kapott adduktot azután hőhatással történő elbontásnak vetjük alá. Eljárhatunk például oly módon, hogy először az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavat a megfelelő savhalogeniddé, például sav-kloriddá alakítjuk át és ezt reagáltatjuk azután a rövidszénláncú alkanollal, adott esetben valamely savas vagy bázisos katalizátor jelenlétében. Az R1 helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű észtereket előállíthatjuk továbbá átészterezés útján is, különösen oly módon, hogy valamely más észtert a kívánt észternek megfelelő alkohol feleslegével reagáltatunk, vagy az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavat a kívánt észternek megfelelő alkohol valamely más észterével, célszerűen valamely legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó alkanoátjával reagáltatjuk, előnyösen valamely bázisos vagy savas katalizátor, például nátrium-etilát vagy kénsav jelenlétében, körülbelül 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti, előnyösen a forráspontnak megfelelő hőmérsékleten. így különösen az R1 helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű észtereket elszappanosítás útján a megfelelő, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavakká alakíthatjuk át. Az elszappanosítási például olyan módszerekkel végezhetjük, amilyeneket fentebb az (V) általános képletű vegyületek hidrolízisével kapcsolatban ismertettünk. Az észtereket előnyösen valamely alkanolos alkálioldattal, például etanolos kálium-hidroxid-oldattal való kezelés útján, körülbelül 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten szappanosítjuk el. A kapott oxo-vegyületeket valamely redukálószerrel, előnyösen valamely komplex fém-hidriddel való kezelés útján, az irodalomban leírt módszerekkel redukálhatjuk a megfelelő hidroxi-vegyületekké. Redukálószerként célszerűen nátrium-bór-hidridet alkalmazunk metanolban vagy etanolban, adott esetben alumínium-klorid vagy lítium-bromid jelenlétében. A reakciót valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például valamely rövidszénláncú alkoholban, éterben, tetrahidrofuránban vagy etilénglikoldimetiléterben folytatjuk le. A reakcióelegy hőmérséklete körülbelül 0 °C és 120 °C között lehet; előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk, de a reakció teljessé tétele céljából forralhatjuk is a reakcióelegyet. Ellenkező módon, a kapott hidroxivegyületeket valamely oxidálószerrel való kezelés útján a megfelelő c oxovegyületté alakíthatjuk át. E reakció lefolytatására számos, az irodalomban ismertetett módszer áll rendelkezésre. Előnyösen dimetil-szulfoxiddal és valamely dehidratizálószerrel, például diciklohexil-karbodiimiddel folytatjuk le az oxidációt, de oxidálha.Q tunk króm-trioxiddal is, valamely szerves oldószerben, például dimetil-formamidban vagy ecetsavban. A bázisos jellegű (I) általános képletű vegyületeket valamely savval való reagáltatás útján a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk át. E reakció céljaira 15 olyan savak jönnek tekintetbe, amelyek fiziológiai szempontból elfogadható sókat képeznek. így különösen a következő szerves vagy szervetlen savak alkalmazhatók erre a célra: alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy több-bázisú 20 karbonsavak vagy szulfonsavak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, maionsav, borostyánkősav, pimelinsav, furmársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, aminokarbonsavak, szulfaminsav, benzoesav, szalicilsav, fenil-propionsav, citrom-25 sav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotínsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-! etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinmonoszulfonsavak és -diszulfonsavak, kénsav, salétromsav, halogén-hidrogénsavak, mint sósav vagy brómhidrogén-30 sav, foszforsavak, mint ortofoszforsav. Másrészről az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavakat valamely bázissal való reagáltatás útján fiziológiai szempontból elfogadható fémsókká illetőleg ammóniumsókká ala-35 kíthatjuk át. Ilyen sókként elsősorban nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsók, továbbá helyettesített ammóniumsók, mint dimetil-, dietil- és diizopropil-ammónium-, monoetanol-, dietanol- és trietanol-ammónium-, ciklohexil-ammó-40 nium-, diciklohexil-ammónium- és dibenzil-etiléndiammóniumsók jönnek tekintetbe. A (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóikból erős bázisokkal való kezelés útján, illetőleg fém- vagy ammóniumsóikból savakkal való kezelés 45 útján szabadíthatjuk fel. Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetria-centrumot tartalmazhatnak; az ilyen vegyületek általában racém alakban keletkeznek. A kapott racemátokat az irodalomban leírt, önmaguk-50 ban ismert módszerekkel választhatjuk szét az optikai antipódokra. Előállíthatunk természetesen optikailag aktív vegyületeket oly módon is, hogy a fentebb leírt előállítási eljárás kiindulási anyagait már optikailag aktív alakban alkalmazzuk. 55 Az (I) általános képletű vegyületek és/vagy adott esetben a fiziológiai szempontból elfogadható sóik valamely szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszerészeti hordozóanyaggal és kívánt esetben valamely más hatóanyaggal is kombinálva, ember-60 vagy állatgyógyászati készítményekké alakíthatók. Hordozóanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, amelyek parenterális, enterális vagy helyi alkalmazású készítmények céljaira megfelelnek és amelyek nem lépnek reakcióba a 65 találmány szerint előállított hatóanyagokkal. Ilyen 6
