168062. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amidoxim-vegyületek előállítására
13 168062 14 azonos ketrecbe helyeztünk, és 3 percen át megszámláltuk az egerek összecsapásait. Az agresszivitás csökkenését az összecsapások %-os csökkenésével jellemezzük. A fenti kísérletben az 1. sz. vegyület 0,63 mg/kg-os orális dózisban adagolva 50%-kal csökkenti az egerek agresszivitását. Az összehasonlító kísérletben az imipramin 20 mg/kg-os dózisban adagolva 78%-os agresszivitásgátló hatást fejt ki. Az 1. sz. vegyület 0,42 mg/kg-os intragasztrikus dózisban adagolva a beadástól számított 90 perc elteltével 50%-kal csökkenti az egerek agresszivitását. Ugyanez a hatás imipramin esetén csak húszszoros dózissal érhető el. 3. Kolinolitikus sajátságok vizsgálata: Tremorinra gyakorolt hatás vizsgálata: Ismeretes, hogy a tremorin és az oxotremorin egerekbe fecskendezve centrális kolinerg hatást (remegés), valamint perifériális kolinerg hatást (sírás, izzadás, hasmenés és nyáladzás) fejt ki. Az alább ismertetésre kerülő kísérletsorozat adatai azt igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek kolinolitikus hatással nem rendelkeznek, és így kolinolitikus aktivitásra visszavezethető kellemetlen mellékhatásokat (például szájszárazság, látási zavarok és tachycardia) nem okoznak. A kísérletekben 10-10, 22 g testsúlyú, CF, 5 törzsbeli hím egérből álló állatcsoportokat használtunk fel. Az állatoknak - a kontrollcsoport tagjai kivételével — orális úton beadtuk a vizsgálandó vegyületet. 10 perc elteltével valamennyi állatnak injekció formájában 10 mg/kg tremorint adtunk be, 10 majd újabb 30 perc elteltével meghatároztuk a kialakult kolinerg hatást. A kolinerg hatás mértékét a következő számskálával jellemeztük: 0: hatástalan 1: enyhe hatás 15 2: átlagos hatás 3: erős hatás 4: igen erős hatás A kezelt és a kontroli-állatcsoportban észlelt eredmények különbsége a tremorin által okozott kolinerg 20 hatás csökkenésének felel meg. Ha a tremorin által okozott kolinerg hatás nem csökken, ez azt jelzi, hogy a vizsgált vegyület nem rendelkezik kolinolitikus aktivitással. Az eredményeket a 6. táblázatban ismertetjük. 6. táblázat Vegyület (dózis) siras Perifériális kolinerg reakciók izzadás nyáladzás Centrális kolinerg reakció (remegés) normál kiválasztott 1 (5 mg/kg) 0 0 0 0 0 13 (25 mg/kg) 0 0 0 0 0 17 (25 mg/kg) 0 0 0 -0,8 0 22 (10 mg/kg) 0 0 0 0 0 Imipramin (20 mg/kg) -0,8 -2 0 -A -0,4 A táblázat adatai azt igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek a tremorinnal kiváltott perifériális kolinerg reakciókat nem befolyásolják, és a centrális kolinerg reakciókra csak igen csekély hatást gyakorolnak. A további kísérletekben azt vizsgáltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek módosítják-e az állatok spontán motoros aktivitását. Vizsgálataink szerint a 2., 3., 8. és 9. sz. vegyület 50 mg/kg-os intragasztrikus dózisban beadva nem befolyásolja az egerek spontán motoros aktivitását. Az 1. sz. vegyület 3 mg/kg-os dózisban egereknek beadva az adagolás után 30 perccel 50%-kal csökkenti az állatok spontán motoros aktivitását, az állatok külvilág iránti érdeklődését azonban nem befolyásolja. A vonatkozó ED50 -értékek összehasonlításából azonban kitűnik, hogy az 1. sz. vegyület agresszivitásgátló dózisa (0,63 mg/kg) lényegesen kisebb a motoros aktivitást csökkentő dózisnál (3 mg/kg). Ez azt jelenti, hogy az 1. sz. vegyület az agresszivitás csökentéséhez szükséges dózisban szedatív mellékhatást nem fejt ki. Az egereken és patkányokon végzett kísérletek során azt is megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek az agresszivitás csökkentéséhe szükséges dózisban beadva egyáltalán nem vagy csa kismértékben módosítják az állatok viselkedéséi. így például az 1. sz. vegyület 50%-os neurotoxici-40 tást kiváltó dózisa (NTD50 )' egereken 6 mg/kg, míg ugyanezen vegyület agresszivitásgátló dózisa (ED50 ) egereken 0,63 mg/kg, azaz az 1. sz. vegyület az agresszivitás csökkentéséhez szükséges dózisban beadva nem károsítja az állatok neuromuszkuláris funk-45 cióit. Az 1. sz. vegyület NTDTO -értékét Boissier módszerével (Therapie 1958, XIII., 1074-1118.), forgórudas kísérlettel határoztuk meg, 30 perccel a hatóanyag orális beadása után. A 2. sz. vegyület 40 mg/kg-os orális dózisban 50 beadva a beadást követő 3 óra alatt a vizsgált állatok neuromuszkuláris funkcióira semmiféle hatást nem gyakorol. Az 1. sz. vegyület esetleges ganglioplegikus mellékhatásainak kimutatására alkotott macskákon végez-55 tünk kísérleteket. A kísérlet kezdetén feljegyeztük a pislogóhártya tónusát, majd a nyaki szimpatetikus ideg preganglionális rostjaira elektromos ingert gyakoroltunk, és a pislogóhártya összehúzódását vizsgáltuk. 60 Azt tapasztaltuk, hogy az 1. sz. vegyület 0,005, 0,1, illetve 1 mg/kg-os intravénás dózisban beadva nem befolyásolja a pislogóhártya elektromos ingerekkel kiváltott összehúzódását, ami azt jelenti, hogy ez a vegyület ganglioplegikus mellékhatást nem fejt ki. Egy további kísérletben, amit nátrium-pentobarbi-7
