168062. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amidoxim-vegyületek előállítására

168062 5 6 lin-származék állatokon specifikus agresszivitásgátló hatást fejt ki és az alkalmazott dózisban egyáltalán nem befolyásolja az állatok magatartását [Arch. Int. Pharmac. 186,287-297. (1970)]. E vegyületek azonban erős hánytató mellékhatással rendelkeznek, így a gyógyászatban nem alkalmazhatók. Az (I) általános képletű agresszivitásgátló hatóanyagok ilyen mellékhatást nem fejtenek ki. Az agresszivitás kezelésére a jelenlegi orvosi gyakorlatban neuroleptikumokat alkalmaznak. Neuroleptikumok adagolásakor azonban igen gyakran lépnek fel kellemetlen kísérő tünetek (például merevség, katalepszia, remegés), amelyek a neuroleptikumoknak az extrapiramidális rendszerre gyakorolt hatásának tulajdoníthatók. E mellékhatások kiküszöbölésére a neuroleptikumokkal kezelt betegnek rendszerint antidepresszáns hatóanyagokat is adnak be. Az agresszivitásgátló hatású (I) általános képletű vegyületek ezzel szemben az extrapiramidális rendszerre semmiféle hatást nem gyakorolnak, így azok adagolásakor nincs szükség antidepresszáns hatóanyagok alkalmazására. Ismert az is, hogy a neuroleptikumok rendszerint a-receptor-blokkoló adrenolitikus mellékhatással is rendelkeznek, és következésképpen értégulást és ortosztatikus vémyomáscsökkenést okoznak. Ezek a mellékhatások a specifikus agresszivitásgátló aktivitással rendelkező (I) általános képletű vegyületek adagolásakor nem lépnek fel. Mindezek alapján megállapíthatjuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek mind a depressziós állapotok (például melankólia), mind pedig az agresszivitás fokozódásával járó állapotok (például oligofrénia) kezelésére igen jó eredménnyel alkalmazhatók. A specifikus agresszivitásgátló hatással rendelkező (I) általános képletű vegyületeket az állatgyógyászatban sikeresen alkalmazhatjuk neuroleptikumok helyett az állatok (például szarvasmarhák) szállításakor fellépő agresszivitásának csökkentésére. A depresszió - a fájdalomhoz hasonlóan - a legelterjedtebb rendellenességek egyike, és a legkülönfélébb okokra vezethető vissza. Az antidepresszív hatóanyagok igen nagy választéka ismert, és a gyakorló orvos sok esetben csak nehézségek árán, számos hatóanyag kipróbálása után találja meg az adott rendellenesség kezelésére legalkalmasabb gyógyszert. A depressziógátló hatással rendelkező (I) általános képletű vegyületek bővítik az antidepresszív hatóanyagok választékát, sok esetben eredményesebb kezelést biztosítanak, vagy előnyösen alkalmazhatók más antidepresszív hatóanyagok helyettesítésére például akkor, ha a beteg állapotában változás következik be, vagy a beteg az addig alkalmazott gyógyszerhez hozzászokott. A specifikus agresszivitásgátló hatással rendelkező (I) általános képletű vegyületek alkalmazása igen nagy haladást jelent a patológiás agresszivitás kezelésében. Amint korábban már kifejtettük, a patológiás agresszív állapotok kezelésére minden tekintetben megfelelő hatóanyagok jelenleg nem állnak rendelkezésre. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös imipramin-típusú thymoanaleptikus hatással rendelkeznek az alábbi származékok. 2-(7-benzofuriloxi)-propionamidoxi m. 2-(4-benzofuriloxi)-propionamidoxim. 2-(2,3-dihidro-7-benzofuriloxi)-propionamidoxiin és 3-(7-benzofuriloxi)-propionamidoxim. 5 A specifikus agresszivitásgátló hatású (I) általános képletű vegyületek közül a következőket soroljuk fel: 2-( 1 -naftiloxi)-propionamidox im, 2-(l-naftiloxi)-butiramidoxim és 3-(2-naftiIoxi)-propionamidoxim. 10 Az alábbiakban az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit ismertetjük. A vizsgálatok során az (I) általános képletű vegyületeket általában gyógyászatilag alkal-15 mázható savaddíciós sóik, például lüdrokloridjaik vagy oxalátjaik formájábaaalkalmaztuk. Tekintettel arra, hogy állatokon lehetetlen depressziós állapotot előidézni, az (I) általános képletű vegyületek depressziógátló hatásának vizsgálata során 20 olyan klasszikus állatkísérletes módszereket alkalmaztunk, amelyek során az új vegyületek aktivitását ismert, és a humán gyógyászatban alkalmazott antidepresszánsok hatásával hasonlítottuk össze. Itt jegyezzük meg, hogy a vegyületek aktivitására 25 egyetlen kísérlet eredményei alapján még nem lehet következtetni, és az a tény, hogy egy adott vegyület egy adott vizsgálati módszerben csak mérsékelt aktivitást mutat, még nem jelenti azt, hogy a vegyület automatikusan hatástalannak tekintendő. A vegyüle-30 tek antidepresszív hatását csak számos különböző kísérlet eredményeinek összevetése alapján lehet értékelni. 1. Thymoanaleptikus sajátságok vizsgálata Az (I) általános képletű vegyületek thymoanalepti-35 kus sajátságait patkányokon vizsgáltuk. A kísérleti állatokon rezerpin adagolásával szemhéjcsüngést, illetve testhőmérséklet-csökkenést idéztünk elő, és a vegyületek ellenhatását tanulmányoztuk. a) Rezerpinnel kiváltott szemhéjcsüngés antagoni-40 zálása: Amint ismert, az antidepresszáns hatású anyagok gátolják vagy késleltetik a rezerpin nyugtató hatásának fellépését. Ez a hatás például a rezerpin okozta szemhéjcsüngés antagonizálásának mérésével állapít-45 ható meg. A kísérletben 5-5, átlagosan 300 g testsúlyú, CF! törzsbeli hím patkányból álló állatcsoportokat használtunk fel. Az állatoknak intraperitoneális úton 5 mg/kg rezerpint adtunk be. 30 perc elteltével orálisan 50 beadtuk a vizsgálandó vegyületet, és az állatokat 6 órán át megfigyelés alatt tartottuk. A szemhéjcsüngés mértékét óránként jegyeztük fel, és a következő számskálával jellemeztük: 55 0: a szemhéj teljesen nyitott, 1: a szemhéj negyedrészben zárt, 2: a szemhéj félig zárt, 3: a szemhéj háromnegyedrészben zárt, és 4: a szemhéj teljesen zárt. 60 A szemhéjcsüngés mértékét mindkét szemre külön határoztuk meg, és az így kapott értékekből átlagot számítottunk. így például ha az állat egyik szemhéja negyedrészben zárt (l-es érték), másik szemhéja pedig 65 félig zárt (2-es érték), a szemhéjcsüngés átlagos értéke 3