168049. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(ciklopropil-metilénoxi)- 3-klór-fenilecetsav előállítására

3 4 közben 50%-os kénsav-oldattal kongóvörösre megsavanyítjuk. Fehér csapadék válik ki. A csapadékos elegyet éterrel kétszer extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd 5 szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot ciklohexánból kristályosítjuk. 11,4 g fehér, kristályos, 105—106 C°-on olvadó 4-(ciklopropil-metilénoxi)-3-klór-fenilecetsavat kapunk. 7,2 g így kapott 4-(ciklopropil-metilénoxi)-3-klór- 10 fenilecetsavat 30 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldunk, és az oldatba keverés közben rézacetátoldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet fél órán át keverjük, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük, meleg vízzel semlegesre mossuk, és vízfürdőn állandó 15 súlyig szárítjuk. 4,5 g 4-(ciklopropil-metilénoxi)-3-klór-fenilecetsav-rézsót kapunk; op.: 198-200"C. 2,4 g 4-(ciklopropil-metilénoxi)-3-klór-fenilecetsavat 20 ml abszolút alkoholban oldunk, és az oldathoz 3 g DL-lizin 50%-os, vizes oldatát adjuk. A reakcióele- 20 gyet fél órán át állni hagyjuk, majd a kivált kocsonyás, fehér csapadékot leszűrjük, és vákuumban szárítjuk. 3,80 g 4-(ciklopropil-metilénoxi)-3-klór fenilecetsav DL-lizinsót kapunk. A termék 95%-os etanolból végzett átkristályosítás után 175—176 25 C°-on olvad. Amint már közöltük, a 4-(ciklopropil-metilénoxi)-3-klór-fenilecetsav és sói gyulladásgátló, lázcsillapító és fajdalomcsillapító hatással rendelkeznek, és különös előnyük, hogy toxicitásuk kis érték. E vegyülete- 30 ket a gyógyszergyártásban alkalmazható szilárd vagy folyékony hordozó-, hígító-, és/vagy segédanyagokkal elegyítve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A farmakológiai kísérletek során a 4-(ciklopropilmetilénoxi)-3-klór-fenilecetsav, a 4-(ciklopropil-metilénoxi)-3-klór-fenilecetsav-rézsó és a 4-(ciklopropil-metflénoxi)-3-klór-fenilecetsav-DL-lizinsó gyulladásgátló, lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatását egy közismerten jó gyulladásgátló, lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatással rendelkező vegyület, a fenilbutazon (4-butil-l,2-difenil-3,5-dioxo-pirazolidin), valamint az új vegyülettel rokon szerkezetű 4-alliloxi-3-klór-fenilecetsav aktivitásával hasonlítottuk össze. A kísérleteket és azok eredményeit az alábbiakban ismertetjük. Fájdalomcsillapító hatás vizsgálata a) Randall-Selitto-módszer: Patkányok talpába 0,1 ml 20%-os, vizes élesztőszuszpenziót fecskendezünk, majd az így ödémássá lett lábrészre fájdalomreakció fellépéséig nyomást gyakorolunk, és feljegyezzük a nyomás értékét. A fájdalomküszöböt a vizsgált vegyület beadása előtt 30 perccel, valamint a vizsgált vegyület beadása után 30, 60,90, illetve 120 perccel határozzuk meg. Minden egyes kísérletsorozatban 10-10, 170-190 g testsúlyú hím Wistar patkányt használunk fel, és kiszámítjuk az egyes állatcsoportokon észlelt fájdalomküszöb-értékek átlagát. Az analgetikus hatás mérőszámaként a fájdalomküszöbnek az alapértékhez viszonyított %-os növekedését tekintettük. A kísérletek eredményeit az 1. táblázatban közöljük. Megjegyezzük, hogy a 4-(ciklopropil-metilénoxi)-3-klór-fenilecetsav-sók dózisaként valamennyi táblázatban az egyenértékű szabad savnak megfelelő dózist tüntettük fel. I. táblázat Fájdalomküszöb %-os növekedése Adago4-alliloxi-3-4-(ciklopropil-me-4-(ciklopropil-me-4-(ciklopropil-mefenil Dózis lás klór-feniltilénoxi)-3-klórtilénoxi)-3-klórtilénoxi)-3-klórbutamg/kg módja ecetsav fenilecetsav fenilecetsav-rézsó fenilecetsav-DL -lizinsó zon 25 i.p. 7 27 67 83 3 50 i.p. 30 107 121 103 42 100 i.p. 93 176 105 25 p.o. 15 44 62 30 33 50 p.o. 57 120 116 104 94 100 p.o. 92 180 111 b) Siegmund-módszer: E kísérletsorozatban a fenilbenzokinonnal kiváltott hasi görcsök számának csökkentését vizsgáljuk. 19—21 g testsúlyú Swiss hím egereknek orálisan 55 beadjuk a vizsgálandó vegyületet, majd 30 perc elteltével az állatoknak endoperitoneális úton 0,25 ml 0,02%-os, vizes fenilbenzokinon-oldatot adunk be. A fenilbenzokinon beadását követő 30 percen át megfigyelés alatt tartjuk az állatokat, és feljegyezzük a hasi 60 görcsök (vonaglások) számát. Minden kísérletben 10-10 egeret használunk fel, és kiszámítjuk az egyes csoportokban észlelt átlagértékeket. A kontroli-kísérletben az állatoknak vizsgálandó vegyület helyett vizet adunk. A fájdalomcsillapító hatás mérőszáma- 65 ként a görcsök számának a kontroli-csoportban észlelt értékhez viszonyított csökkenését tekintettük. A kísérletek eredményeit a 2. táblázatban közöljük. Gyulladásgátló hatás vizsgálata: A vegyületek gyulladásgátló hatását Winter módszerével, a karragenin-ödémára kifejtett gátló hatás mérésével vizsgáltuk. 170—190 g testsúlyú hím patkányoknak beadjuk a vizsgálandó vegyületet, majd 60 perc elteltével a patkányok hátsó lábának talpbőrébe 0,05 ml 1%-os, vizes karragenin-oldatot fecskendezünk. Az injekció beadása után, valamint 3 óra elteltével megmérjük a kezelt láb térfogatát. Minden egyes kísérlethez 10—10 patkányt haszna-