168042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipenzio (b,f)tiepin-származékok előállítására
/ I. Forgórudas teszt A forgórudas teszt során egereknek egy koordinált motorikus teljesítmény végrehajtására irányuló képességét határozzuk meg. Egereknek a teszt-vegyületet perorálisan adagoljuk be, majd az állatokat vízszintesen és lassan forgó rúdra helyezzük és a leesésükig eltelt időt megmérjük. ED50 értéknek azt a dózist tekintjük, melynek hatására az állatok rúdon való tartózkodási ideje a teszt-vegyület beadása előtti időtartamhoz viszonyítva 50%-ra csökken. A fenti teszt során az A-vegyület erős hatást mutat (EDS0 = 7,9 mg/kg), mely a Chlorpromazin hatásához (ED50 = 5 mg/kg) hasonló. II. Homovanillinsav meghatározása. Patkányokba leölésük előtt 2 órával a teszt-vegyületet befecskendezzük. Az egy-homogenizátum maradékából a homovanillinsavat butilacetáttal, majd vizes oldattal extraháljuk és káliumferricianiddal fluoreszkáló dimerré oxidáljuk. A nagyobb homovanillinsav (HVS) koncentrációból arra következtethetünk, hogy a teszt-vegyület a Chlorpromazinhoz hasonlóan hat, azaz fokozza a Dopamin „turn-over"-t a bazalis gangliákban. A kezeletlen patkányok homovanillinsavtiterét önkényesen 100%-nak tekintjük. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza: Teszt vegyület Dózis mg/kg HVS növekedése, p.o. %-ban A-vegyület 50 340 B-vegyület 50 255 Chlorpromazin 20 321 A teszt során az A- és B-vegyület hatása csaknem azonos a Chlorpromazin hatékonyságával. III.,,Pole-climbing" (rúdmászó) teszt. Ez a teszt patkányok alkalmazkodási reakcióiról ad tájékoztatást. A patkányokat edzés segítségével megtanítjuk arra, hogy a kísérleti kamrából egy függőleges rúdon való kimászás segítségével egy akusztikus jelzést (kondicionált inger) néhány másodperccel követően a kamra padlóján levő rács által közvetített elektromos ingert (nem-kondicionált inger) elkerüljenek. A kondicionált reakció gátlását az ED50 paraméter (mg/kg p.o.) és a nem-kondicionált reakció gátlását az ED10 paraméter (mg/kg p.o.) segítségével határozzuk meg. Az EDS0 paraméter (kondicionált reakció) a tesztvegyület neuroleptikus hatáserőssége mértékül szolgál. Az EDio (nem-kondicionált reakció gátlása) per EDS0 (kondicionált reakció gátlása) hányados a teszt-vegyület hatásminőségét jelzi; minél nagyobb a hányados, annál szelektívebb a neuroleptikus hatás (csekély neurotoxikus mellékhatás). Az alábbi táblázatban az A-vegyület hatását a Chlorpromazinnal hasonlítjuk össze: ED 10 nem-kondicio-Tesztnált reakció) per vegyület EDS0 (kondíció- ED 50 (kondicionált nált reakció gát- reakció gátlása) hálása) mg/kg p.o. nyados A-vegyület 10 4,2 Chlorpromazin 11,6 3,5 A fenti teszt során az A-vegyület mind neuroleptikus hatáserősség, mind a neuroleptikus hatás minősége (szelektivitás) terén kis mértékben felülmúlja a Chlorpromazint. 5 Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális (pl. orális vagy parenterális) adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen, iners gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmaz-10 hatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumi arabicumot, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, 15 kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők, illetve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző 20 sókat vagy puffereket), továbbá gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előnyösen kb. 1-200 mg (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmaznak. Orális adagolás esetén a napi dózis előnyösen 25 kb. 0,1—7,5 mg/kg, míg parenterális adagolás mellett a napi adag előnyösen kb. 0,01-0,75 mg/kg. Az adagolás természetesen az adott eset szükségleteinek és az orvos előírásainak megfelelően a fenti értékeknél magasabb vagy alacsonyabb is lehet. 30 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 35 2,7 g l-(10,ll-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-piperazin, 4,3 g porított káliumkarbonát, 200 mg káliumjodid és 90 ml toluol elegyét 3,2 g N^/3-klór-etil)-oxazolidinonnal elegyítjük és 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A 40 reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, benzollal hígítjuk, a szerves fázist telített nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 3- f2-[4-(10,ll dihidro-2-metil - dibenzo- [b,f ]tiepin-10-il) -1 - piperazi-45 nil] etil? -2-oxazolidínont aceton-petroléter-elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 76%. A maleát 159— 161 C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált l-(10,ll-dihidro 2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-piperazint a követ-50 kezőképpen állíthatjuk elő: 20 g 5-metil-antranilsavat 200 ml 3 n sósavban 0 C°-on szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 10 g nátriumnitrit és 20 ml víz oldatát csepegtetjük és 25 percen át 0 C°-on keverjük. Ezután 55 5-10 C°-on 26,5 g káliumjodid, 30 ml 3 n sósav és 30 ml víz oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet további 30 percen át szobahőmérsékleten és 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben keverjük. A rakcióelegyet 60 lehűtjük, nátriumtioszulfátot adunk hozzá, míg a reakció-oldat sárga színt vesz fel (5 g), majd a kapott kristályos 2-jód-5-metil-benzoesavat leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. A nyers savat éterben oldjuk, nátrium-tioszulfát-oldattal és vízzel jól mos-65 suk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 4
