168037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol-2-karbonsav-alkilészterek előállítására
168037 rendszerint halogénhidrogénsavas sók formájában keletkeznek, melyek önmagában ismert módon elkülöníthetők, és közvetlenül alkalmasak további származékok, például amidok, hidrazidok stb. előállítására. Amennyiben az ezen csoportba tartozó vegyületeket bázis formájában kívánjuk előállítani, eljárhatunk úgy, hogy a nyert halogénhidrogénsavas sót vízben feloldjuk, az oldatot bázisos anyagok segítségével meglúgosítjuk, majd a felszabadult észterbázist önmagában ismert módon elkülönítjük. Bázisos anyagokként alkáli- és alkáliföldfémek hidroxidjait, kabonátjait, hidrogén-karbonátjait vagy ammónia vizes oldatát alkalmazhatjuk. Különösen előnyös e célra alkálifémek hidrogén-karbonátjainak vizes oldatát alkalmazni. Sóképzésre szervetlen savként klórhidrogén, brómsavhidrogén, kénsav vagy foszforsav, szerves savként pedig maleinsav, fumársav vagy D-borkősav jönnek elsősorban tekintetbe. Az I általános képletű tiazol-2-karbonsav-alkilészterek értékes kiindulási anyagok gyógyászatilag előnyös hatású vegyületek előállítására. így például kiindulási anyagok a gyomorszekréció- és fekélygátló hatású helyettesített tiazol-2-karbonsav-amidok előállítására. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 4-(3'-Piridil)-tiazol-2-karbonsav-etilészter előállítása 62,6 g 3-brómacetil-piridin-hidrobromidot és 34 g oxálsav-monoetilészter-monotioamidot 400 ml vízmentes etanolban, keverés közben, visszafolyató hűtő alatt forraltunk 2 órán keresztül. A lehűtött oldatból a termék kikristályosodott. Az elkülönített 4-(3'-piridil)-tiazol-2-karbonsav-etüészter-hidrobrornid mennyisége 53 g volt, kitermelés 76,5%. Op.: 186-189 °C. A bázis felszabadítása céljából ezt a sót 120 ml vízben feloldottuk, majd keverés és hűtés közben fölös nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeltük. A képződött 4-(3'-piridil)-tiazol-2-karbonsav-etilészter kristályait elkülönítettük. I Hozam: 38,3 g (74,5%); op.: 65-67 °C. Az 1. példában leírtak szerint eljárva, és a 3-brómacetil-piridin-hidrobromid helyett 4-brómacetil-piridin-hidrobromidot és 2-brómacetil-piridin-hidrobromidot alkalmazva az alábbi származékokat állítottuk elő: 0.p.°C 4-(4'-Piridil)-tiazol-2-karbonsav-etilészter-hidrobromid 4-(2'-Kridil)-tiazol-2-karbonsav-etilészter-hidrobromid 204-206 160-162 2. példa 4 -(3 '-Piridil) -tiazol-2-il-ecetsav-etilészter-hidro bromid előállítása 10 g malonsav-monoetilészter-monotioamidot és 14,2 g 3-brómacetil-piridin-hidrobromidot 70 ml vízmentes etanolban kevertettünk 3 órán keresztül szobahőmérsékleten. A keletkezett oldatból a keverés végére sárga kristályok váltak ki. Az elegyet 3 órán keresztül hűtőszekrényben tartottuk, majd a képződött 4-(3'-piridil)-tiazol-2-il- ecetsav-etilészterhidrobromidot elkülönítettük. Hozam: 14,9 g (90%); 5 etanolból átkristályosítva az op.: 206-210 °C. 3. példa 4 - (3 '-Piridil)-tiazol-2-il-ecetsav-metilészter-hidrobromid előállítása 10 46,7 g malonsav-monometilészter-monotioamid és 80 ml metanol elegyéhez keverés közben hozzáadagoltunk 56,8 g 3-brómacetil-piridin-hidrobromidot részletekben, 2 óra alatt. További 2 órán keresztül kevertettük az elegyet, eközben az adagolás során 58 15 C°-ig melegedett elegy hőmérséklete 24 C°-ra csökkent. Éjjelen át hűtőszekrényben tartottuk, majd a képződött 4-(3'-piridil)-tiazol-2-il-ecetsav-metilészterhidrobromidot elkülönítettük. Hozam: 57,6 g (91%); metanol és aceton elegyéből átkristályosítva az op.: 20 203-208 °C. A 3. példában leírtak szerint eljárva, de 3-brómacetil-piridin-hidrobromid helyett 2-brómacetil-, illetve 4-brómacetil-piridin-hidrobrornidot alkalmazva az "alábbi származékokat állítottuk elő: Op.:°C 4-(2'-piridil)-tiazol-2-il-ecetsav-metilészter-hidrobromid 112-115 30 4-(4'-piridil)-tiazol-2-il-ecetsav--metilészter-hidrobromid 202-204 4. példa 4-Fenil-5 -metil-tiazol-2-il-ecetsav-metilészter hidro-35 bromid előállítása 22 g alfa-bróm-propiofenont és 1,5 g malonsav-monometilészter-monotioamidot és 65 ml vízmentes benzolt elegyítettünk, az elegyet 1 órán keresztül 50 C°-on melegítettük, majd másnapig szobahőmérsékle-40 ten állni hagytuk, A kivált sárga kristályokat elkülönítettük. Hozam: 28 g (85%), op.: 128-132 °C. Etanolból átkristályosítva kaptunk 13,6 g anyagot (41%), op.: 148-151 °C. 45 Szabadalmi igénypont: Eljárás az I általános képletű tiazol-2-karbonsavak alkilészterei és azok szervetlen savakkal alkotott addíciós sóinak előállítására — mely képletben R1 50 jelentése 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és n jelentése 0 vagy 1, és ha R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, akkor R1 jelentése fenilcsoport is lehet -, azzal 55 jellemezve, hogy valamely II általános képletű halogénketont vagy annak halogénhidrogénsawal képezett sóját - ahol R1 és R 2 jelentése a fenti, míg X jelentése halogénatom — valamely III általános képletű dikarbonsav-monoalkilészter-monotioamiddal -60 ahol R3 és n jelentése a fenti — reagáltatunk, és a kapott bázist adott esetben szervetlen savval sóvá alakítjuk, és adott esetben a kapott sóból a bázist felszabadítjuk. 1 db ábraoldal A kiadásért felelős: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
