168035. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 2-aminotiazol-származékok előállítására
3 168035 4 lókat alkalmazunk oldó- vagy hígító szerként, előnyös azok forráspontján vagy ahhoz közeli hőmérsékleten dolgozni. Az I általános képletű helyettesített 2-aminotiazolszármazékok rendszerint halogénhidrogénsavas sók formájában keletkeznek, melyek a reakcióelegyből önmagában ismert módon elkülöníthetők. Amennyiben a végterméket bázis formájában kívánjuk előállítani, célszerűen úgy járunk el, hogy a reakció lezajlása után a kapott elegyet bázisos anyagok segítségével meglúgosítjuk, és a felszabadult bázist önmagában 10 ismert módon elkülönítjük. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a terméket halogén-hidrogén-savas só formájában különítjük el, és ezt követően szabadítjuk fel a bázist. Bázisos anyagokként alkáli- és alkáliföldfémek hidroxidjait, karbonátjait, hidrogén-karbonátjait, továbbá ammónia vizes oldatát alkalmazhatjuk. Különösen előnyös a lúgosítás céljára vizes ammóniaoldat alkalmazása. Sóképzésre szervetlen savként klórhidrogén, brómhidrogén, kénsav vagy foszforsav, szerves savként pedig maleinsav, fumársav vagy D-borkősav jönnek elsősorban tekintetbe. I. táblázat 2-Aminotiazol-származékok diuretikus hatása patkányokon Tesztanyag Dózis Vizelet mennyisége Vizelet elektrolittartalma (T) száma mg/kg ml(kg)5ó T-C p.o. (T) Na+ r Cl0 Na+ /lC Cl°/Na+ +r 1. 25 22,02 13,26 5 20,11 14,40 2,25 1,55 2,70 1,45 0,71 50 12,06 6,76 3,12 1,93 4,07 1,61 0,85 3. 25 10,45 5,32 --5 11,50 2,47 1,21 0,76 1,61 1,59 0,81 50 15,10 6,36 1,92 1,22 2,20 1,57 0,70 8. 25 4,12 3,36 — -— — 11. 25 11,20 3,30 — — — — — 12. 25 8,62 3,49 — -— — 13. 25 6,26 1,13 — — -— -14. 25 18,80 13,40 --5 5,45 0 --15. 25 18,80 13,40 --5 8,60 0,80 -Chlorotiazid (CT) 6 7,64 1,99 1,72 1,19 1,97 1,44 0,68 chlorotiazid = 6-klór-7-szulfamil-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxid Az (I) általános képletű helyettesített 2-aminotiazol-származékok figyelemreméltó diuretikus hatással rendelkeznek. A diuretikus hatást patkányokon vizsgáltuk Lipschitz módszerének (J. Pharmacol. Exp. Ther. 79. 97-110, 1943) C. M. Kagawa és J. Kaim által módosított eljárásával (Arc. Int.Pharmacodyn 137, 241-249, 1962). összehasonlító anyagként chlorothiazidot használtunk. Néhány találmány szerinti új vegyület farmakológiai adatait az I. táblázat tartalmazza. Az (I) általános képletű helyettesített. 2-aminotiazol-származékok értékes kiindulási anyagok gyógyászatilag előnyös hatású vegyületek előállítására is. így pl, kedvezően használhatók kiindulási anyagokként különböző 2-tiazolil-karbamid-származékok és 2-aminoacil-aminotiazol-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 2-Metilamino-4-(3'-piridil)-tiazol előállítása (1) 57 g 3-brómacetil-piridin-hidrobromid [J. Hetero-45 cyclic Chem. 6, 896 (1969)] 250 ml vízzel készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadagoltunk 21 g 1-metil-tiokarbamid 100 ml vízzel készített oldatát. A keletkezett oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd 8%-os ammóniumhidroxid-oldattal 50 hűtés közben pH 8,5-ig meglúgosítottuk. A termék vörös olaj formájában vált ki, ez azonban hamarosan megkristályosodott. Éjjelen át hűtőszekrényben tartottuk, majd szívatással szűrtük, és a kristályokat a szűrőn jeges vízzel mostuk, végül a 2-metilamino-4-55 (3'-piridil)-tiazolt szobahőmérsékleten megszárítottuk. Hozam: 36,4 g (95%). Benzolból átkristályosítva az anyag 114-116 C°-on olvadt. Az 1. példában leírtak szerint jártunk el az alábbi 60 származékok előállítása során is, azonban 1 -metiltiokarbamid helyett 1-allil-, 1-etil-, l-(2'-furil-metil-, 1-ciklohexil-, l-(n-butil)-, illetve l-(2'-hidroxietil)-tiokarbamidot alkalmaztunk. Az így kapott származékok fizikai és termelési adatait a II. táblázat tartal-65 mázza. 2
