168026. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-dihidroxi-benzoszulfonsav-származékok mono-és diészterei előállítására
9 168026 10 dószer eltávolítása céljából a terméket 17 órán át 100 C°-on tartjuk. Termékként 15,5 g (74%) polimorf kalcium-2,5 - dihidroxi - benzolszulfonát - 2 -p - klór-fenoxi-izobutirátot kapunk. Ultraibolya spektrum sávjai: *max. (Ha O): 223 nm (39 500) és 280 nm (8500). A termék nujolban felvett infravörös spektrumában a következő maximumok észlelhetők: 3340, 1750,1600,1230,1200,1130,1090,1030,870,830 és 720 cm-1 . 10 34. példa 93,48 g (0,11 mól) kalcium-2,5-dihidroxi-benzolszulfonát-2-p-klór-fenoxi-izobutirát-dihidrát vizes oldatába keverés közben 110 ml 2 N kénsavoldatot csepegtetünk, A szuszpenziót 120 percig 2 C°-on 15 tartjuk, majd a kivált kalcium-szulfátot kiszűrjük. Az átlátszó szűrlethez keverés közben 4,76 g (0,11 mól) magnézium-oxidot adunk. Néhány perc elteltével a szervetlen oxid teljes mértékben feloldódik. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és az amorf 20 maradékot acetonban felvesszük. A kalcium-szulfát maradékát kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, és a terméket kikristályosítjuk. A kapott 91,0 g kristályos terméket 17 órán át 98 C°-on tartjuk. 25 Szobahőmérsékleten tárolva a termék ismét felveszi kristályvizét. Ily módon 83,8 g magnézium-2,5-dihidroxi-benzolszulfonát-2-p -klór- fenoxi- izobutirát-dihidrátot kapunk. A termék nujolban felvett infravörös spektrumában a következő sávok észlelhetők: 3450, 30 1750, 1600, 1200,1090, 1040,1030, 970,870,840 és 720 cm-1 -. 35. példa 1,694 g (2 mmól) kalcium-2,5-dihidroxi-benzol- 35 szulfonát-2-p-klór-fenoxi-izobutirát vizes oldatához 2 ml 2 N kénsavoldatot adunk. A kivált kalcium-szulfátot kiszűrjük, és a szűrlethez 172,2 mg (2 mmól) piperazint adunk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot acetonban 40 felvesszük, a kismennyiségű maradék kalcium-szulfátot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etilacetáttal kikristályosítjuk, majd tetrahidrofurán és éter elegyéből átkristályosítjuk. 226-229 C°-on olvadó piperazinium-2,5-dihidroxi- 45 benzolszulfonát-2-p-klór-fenoxi-izobutirátot kapunk. A találmány szerinti készítmények a plazma koleszterin, triglicerid és összes lipid tartalmának növekedését jelentős mértékben inhibitálják a Triton WR—1339-nal kezelt fehér patkányok esetében 50 (Friedmann M., Bayers S. O.: J. Expl. Med. 97, 117 (1953); Garattini S. és munkatársai: Arzneimittelforsch. 9, 216 (1959); Garattini S. és munkatársai: „Drugs affecting Lipid Metabolism"; Elsevier 1961. 144—157 old.). Hasonlóképpen, a találmány szerinti 55 vegyületek a plazma koleszterin és összes lipid szintjének növekedését jelentős mértékben inhibitálják a fehér „Leghorn" csirkék esetében. (Trennent D. M. és munkatársai: Proc. Soc. Expl. Biol. Med. 96. 679. (1957)) 60 A koleszterin tartalmat a Richterich által módosított Liebermann és Burchard módszerrel határoztuk meg. (Richterich R, Laubert K.: Klin. Wschr. 40,152. (1962)) Az összes lipid tartalmat Zöllner és Kirsch módszerével határoztuk meg. (Zöllner H. és Kirsh K: 65 Z. ges. exp. Med.: 135, 545 (1962)). A triglicerid tartalmat a plazma extrahálása után Folch módszerével fajsúlyméréssel határozzuk meg (Folch J.: Biol. Chem. 226. 497. (1957)); az elkülönít&t vékonyréteg kromatográfiával végezzük. A találmány szerinti vegyületek alacsony toxicitással és magas terápiás indexszel rendelkeznek, és ezért a különböző hiperlipémiás és diszlipémiás esetekben eredményesen alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek farmakodinamikai tulajdonságát a nátrium-2,5-dihidroxi-benzolszulfonát- monotozilát esetében az alábbi táblázatok mutatják be. Akut toxicitás vizsgálata egérnél és patkánynál. A fehéregerek súlya 18 és 20 g között van. A Sprague-Dawly patkányok súlya 100 és 150 g között van. A DLS0 értékét a Reed és Muench módszerével határozzuk meg. 1. I. táblázat beadás mód- állat fajtája DL50 tűréshatárok ja (mg/kg) P = 0,95 esetében orális fehéregér hím 5600 (6506-4820) orális fehéregér nőstény 3623 (4355-3013) orálsi patkány hím 6002 (7554-4766) orális patkány nőstény 5563 (7003-4418) 2. Hipolipémiás hatás vizsgálata patkányon. A vizsgálatot a fentiekben említett Triton WR—1339 alkalmazásával végezzük. A szérumban meghatározzuk az összes koleszterin, a szabad koleszterin, a trigliceridek és az összes lipidek mennyiségét. A kapott eredményeket a II. táblázat tünteti fel. Az állatoknak 300 mg/kg dózisban Triton WR 1339-et adunk. A nátrium-2,5-dihidroxibenzolszulfonát-monotozilátját 2 mmól/kg dózisban orálisan alkalmazzuk. A táblázatban feltüntetett P a valószínűséget jelenti. II. táblázat Triton + nátrium-Triton 2,5 -dihidroxi -benzolszulfonátmonotozilát összes koleszterin -_ mg %/plazma ml 283,3±18,9 254,2±21,6 A% tritonra vonatkoztatva 10% P 0,15<P<0,20 szabad koleszterin mg %/plazma ml 102,2±8,5 59,8±3,1 A % tritonra vonatkoztatva ^12% P P< 0,0005 triglicerid mg %/plazma ml 1122,5±72,7 713,3±59,6 A % tritonra vonat'koztatva -36% P P< 0,0005 5
