168021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,3-dihidro-5-fenil-2H-pirido [3,2-e]-1,4 diazepin-2-on- származékok előállítására
13 168021 14 és a maradékot 500 ml kloroformban oldva szilikagélen kromatografáljuk. Az eluátomot bepároljuk, a visszamaradó szirupos anyag lassan kikristályosodik, melyet a következő reakcióhoz tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés: 24 g. 2. példa N - (5-Fenil-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepin-2-on-7-il)-N, N, N- trimetil-ammónium-jodid (2. képlet) 5 g 5-fenil-7-dimetil-amino-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepin-2-ont 100 ml metil-jodidban 30 percig visszafolyatás közben melegítünk. A lehűlés után kiváló sötétvörös kristályos anyagot n-propanolból kétszer átkristályosítjuk. Kitermelés: 4 g; olvadáspont: 231-233 °C (bomlik). 3. példa 5-Fenil-7- morfolino-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-1,4-diazepin-2-on (3. képlet) 13,5 g (0,05 mól) 5-fenil-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepin-2-ont és 50 ml vízmentes morfolint 1 óra hosszat keverés közben 130 °C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, jégre öntjük és 1 óra után a kicsapódott szilárd anyagot leszűrjük. A kapott terméket kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot 200 ml 2%-os sósav-oldattal kirázzuk, és a vizes fázist elválasztjuk. Az oldatot hűtés közben vizes ammóniaoldattal semlegesítjük, mellyel a kívánt termék kikristályosodik. Kitermelés: 10 g, olvadáspont: 265-270 °C. A termék kevés n-propanolból átkristályosítható. 4. példa 5 - (o-Fluor-fenil)-7-morfolino-l ,2-dihidro-3H-pirido [3,2-e]-l,4-diazepin-2-on (4. képlet) 10 g 5-(o-fluor-fenil)-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepin-2-on és 50 ml vízmentes morfolin elegyét 1 óra hosszat 130 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet lehűlés után jégre öntjük és 1 óra után a kicsapódott anyagot leszűrjük. A kapott terméket kloroformban oldjuk, 200 ml 2%-os sósavoldattal kirázzuk, és a vizes fázist hűtés közben hígított ammóniaoldattal semlegesítjük. A kívánt termék vizes oldatából kikristályosodik (4 g), melyet kevés etanolból benzin hozzáadásával átkristályosítunk. Olvadáspont: 227-240 °C. 5. példa 5-Fenil-7~(2-hidroxi-etil-amino)-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e] -1,4-diazepin-2-on (5. képlet) 13,5 g (0,05 mól) 5-fenil-7-klór-l,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepin-2-on és 50 ml szárított etanol-amin elegyét 1 óra hosszat 100 °C hőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet jégre öntjük és 10 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel többször mossuk, szárítjuk, majd izopropanolos sósavoldattal a kívánt hidroklorid-vegyületet kicsapjuk. A termék dörzsöléssel kristályosodik, melyet leszűrünk és n-propanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 5 g; olvadáspont: 210-215 °C. 6. példa 5- (o-Klór-fenil)-7-benzil-amino-l ,2-dihidro-3H-pirido[3,2-e]-l,4-diazepin-(2)on (6. képlet) 45 g 2-(o-klór-benzoil)-3-amino-6-benzil-amino-piridin 100 ml vízmentes dioxánnal és 10 ml piridinnel készített oldatához keverés közben 26 g bróm-acetilbromidot adagolunk, eközben a hőmérséklet 25 C°-ra 5 emelkedik. 15 perc után a reakciókeveréket 750 ml vízre öntjük. A leváló sűrű olajat dekantáljuk, éterben felvesszük, vízzel kétszer mossuk, majd az éteres bázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és az étert lepároljuk. A maradékot kevés n-propanolban felvesszük. Az ol-10 tás után kikristályosodó terméket szárítás után (20 g) 400 g metanollal és 65 g ammóniával aűtoklávban 90 percig 80 Cc -ra melegítjük. Ezután az oldatot 200 ml-re bepároljuk, 1 liter vízzel elegyítjük a leválasztott amorf anyagtól dekantálással elválasztjuk 15 és benzolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 195 — 197 °C. 7. példa 5- (o-Klór-fenil)-7-dimetil-amino-l ,2-dihidro-3H-pi-20 rido[3,2-e]-l,4-diazepin-2-on (7. képlet) 14 g 2-(o-klór-benzoil)-3-amino-6-dimetil-amino-piridin, 15 g glicin-metil-észter-hidroklorid és 15 g imidazol elegyét megömlesztjük és 90 percig 110-120 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az 25 ömledéket ezután kevés metanollal hígítjuk és 200 ml vízre öntjük. A kiváló olajos terméket elkülönítjük és 100 ml toluolban forrón oldjuk. Az oldatból a termék lehűlés után kikristályosodik, melyet még egyszer etanolból átkristályosítunk. 30 Olvadáspont: 242-243 °C. A termék hidrokloridjának olvadáspontja 300 °C felett van. A 7. példa kiindulási anyagát a következő módon állítjuk elő: 35 a) 2 -(o - klór - benzoil) - 3-nitro-6-benzil-amino-piridin 52,5 g 2-benzoil-3-nitro-6-klór-piridin, 300 ml n-propanol, 23,5 g benzil-amin és 28 g kálium-karbonát elegyét visszafolyatás közben 5 óra hosszat 40 keverjük. A forró oldatot ezután szűrjük, melyből a termék lehűléssel kikristályosodik. A terméket szűrjük és n-propanollal mossuk. Kitermelés: 44,5 g; olvadáspont: 140-143 °C. b) 2- (o-klór-benzoil)-3-amino-6-benzil-amino-piridin 45 Az előbbi nitrovegyületet az 1. példa kiindulási anyagánál megadott módon hidrazinnal és Raney-nikkellel redukáljuk. A vegyületet kromatografálás után kristályosítjuk. 45 g nitrovegyületből 28 g aminovegyületet kapunk. 50 Olvadáspont: 130 °C. c) 2- (o-klór-benzoil)-3-(bróm-acetamino)-6-benzilamino-piridin 23 g 3-amino-vegyületet 200 ml dioxánban és 10 55 ml piridinben szuszpendálunk, melyhez keverés közben, részletekben 13 g bróm-acetil-bromidot adunk. A reakcióelegy hőmérséklete 50 °C-ra emelkedik és tiszta oldatot kapunk. A keverést 30 percig folytatjuk, majd az elegyet 750 ml jeges vízre öntjük. 60 A kicsapódott olajos terméket 200 ml éterben oldjuk, az éteres oldatot szárítjuk és etanolos hidrogén-kloridoldatot adunk hozzá. A kicsapódott szirupos anyag beoltassál kikristályosodik. A kristályokat szűrjük és n-propanolból átkristályosítjuk. 65 Kitermelés: 20 g; olvadáspont: 149-151 °C. 7
