168021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,3-dihidro-5-fenil-2H-pirido [3,2-e]-1,4 diazepin-2-on- származékok előállítására
9 168021 10 különösen a következők jönnek tekintetbe: tercier alkil-aminok, rövidszénláncú amino-alkoholok, valamint bisz- és trisz(hidroxi-alkil)-aminok (mindenkor 1-6 szénatommal rendelkező alkilcsoportok), mint a trietil-amin, amino-etanol és a di(hidrexi-etil)-amin sói. 5 A vegyületek sóiból a szokásos módon ismét a szabad bázisok állíthatók elő, például valamely szerves oldószeres oldat, mint alkoholok (metanol), nátrium-karbonát, vagy nátrium-hidroxiddal történő kezelésével. 10 Az I általános képletű vegyületek tautomer formáikban is előfordulhatnak. Ilyen tautomer formák például az 1. ábrában megadott szerkezeti párok. Ezekben az esetekben a vegyületek, teljesen vagy részben, a lehetséges tautomer formák egyikében for- 15 dúlnak elő. Általában a normál munka- és tárolási feltételek között a tautomer formák egyensúlyban vannak. Azok az I általános képletű vegyületek, melyek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és rendszerint mint racemátok keletkeznek, önmagában ismert 20 módon, például egy optikailag aktív savval optikailag aktív izomerekké szétválaszthatok. Lehetséges azonban már eleve optikailag aktív kiindulási anyagot alkalmazni, melynél azután mint végterméket egy megfelelő optikailag aktív, ileltve diasztereomer for- 25 mát kapunk. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak. A gyógyszerkészítmények, illetve gyógyszerek egy vagy több találmány szerinti vegyületet, vagy ezek más farmakológiailag 30 hatásos anyaggal történő keverékeit tartalmazhatják. Gyógyszerkészítmények előállítására a gyógyszerek készítésénél szokásos vivő- és segédanyagokat használhatjuk. A gyógyszerek enterálisan, parenterálisan, orálisan vagy perlingválisan alkalmazhatók. Az adago- 35 lás például tabletták, kapszulák, pirulák, drazsék, kúpok, kenőcsök, zselék, krémek, púderek, folyadékok, hintőporok vagy aeroszolok alakjában történhet. Folyékony készítmények például az olajos vagy vizes oldatok, vagy szuszpenziók, emulziók, injektálható 40 vizes és olajos oldatok vagy a szuszpenziók. Példaként olyan I általános képletű vegyületek említhetők meg, melyekben Rí, R2 és R 5 jelentése a következő: Rj jelentése aminocsoport, 1-3 szénatomos alkilcso- 45 portot tartalmazó dialkil-amino-csoport, morfolinocsoport, oxi-etil-amino-csoport; R2 jelentése fluor-, klóratom, trifluor-metil-csoport, mindenkor elsősorban o- vagy p-helyzetben, hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, melynél az 50 o-helyzet előnyösebb; R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 3—4 szénatomos alkenilcsoport, különösen metilcsoport, izopropilcsoport, allilcsoport vagy butenil-(2)csoport, vagy valamely dialkil-amino-etil- vagy 55 dialkil-amino-propil- vagy dialkil-amino-izopropilcsoport, ahol az alkilcsoport 1 -4 szénatomszámú (például dietil-amino-etil-csoport), különösen hidrogénatom. Különösen előnyös hatással rendelkeznek azok az 60 I általános képletű vegyületek, melyekben Rí jelentése dimetil-amino-, dietil-amino-, trimetilamino-, morfolino- vagy oxi-etil-amino-csoport; R2 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, előnyösen o-helyzetben; és 65 R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport. Az a) és b) eljárásnál alkalmazott kiindulási vegyületek, amennyiben nem ismertek, például a következő módon állíthatók elő: a) eljárás valamely VI vagy VII általános képletű vegyületet, mely képletben R2 jelentése a fenti és Ra jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, először aktív alkálivegyülettel, mint nátriumamiddal, kálium-amiddal, nátrium-hidriddel, finomeloszlású nátriummal inert oldószerben, mint dioxánban, dimetil-formamidban, benzolban, reagáltatunk, majd keverés mellett és nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetjük a számított mennnyiségű 2,6-diklór-3-nitro-piridint, azonos oldószerben oldva. Néhány esetben célszerűnek mutatkozik az adagolás sorrendjét megváltoztatni, például a fenil-ecetsav, illetve benzilcianid-származék és 2,6-diklór-3-nitro-piridin oldatához az alkálivegyületet adjuk hozzá. Az általában exoterm körülmények között lefolyó reakcióval a VIII általános képletű vegyület alkálisóját kapjuk, mely képletben R2 jelentése a fenti és Cy jelentése -CN vagy -C02 R a csoport, ahol R a jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, amely vegyület színe sötétkéktől liláig változik. A reakció befejezése után a terméket leszűrjük, mossuk, vízben oldjuk és hígított ecetsavval a színeződés eltűnéséig reagáltatjuk. A VIII általános képletű vegyület általában kielégítő tisztaságban kikristályosodik. A 2-[(a-ciano)-o-klór-benzil] -3-nitro-6-klór-piridint például a következő módon állítjuk elő: 1,5 liter dioxánban oldott 120 g o-klór-benzil-cianidhoz, 45 °C hőmérsékleten keverés közben és nitrogénatmoszférában 42 g nátrium-hidridet adunk (80% fehérolajban), majd ezen a hőmérsékleten 45 percig továbbkeverjük. Az oldatot ezután lehűtjük és 20—22 °C hőmérsékleten 500 ml dioxánban oldott 140 g 2,6-diklór-3-nitro-piridint, 30 perc alatt hozzácsepegtetünk. A reakcióelegyet ezután 3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tovább reagáltatjuk. A sötétszínű nátriumsót leszűrjük, dioxánnal mossuk, majd víz-metanol 1:1 arányú elegyében oldjuk és színátcsapásig hígított ecetsavat adunk hozzá. A kívánt vegyület kikristályosodik, melyet metanollal alaposan kimosunk. Olvadáspont: 174—175 °C, kitermelésül g. A VIII általános képletű vegyületekből a megfelelő IX általános képletű 2-benzoil-3-nitro-6- klór-piridinszármazékokat, ahol R2 jelentése a fenti oxidációval állíthatjuk elő. Az oxidáció például szelén-dioxiddal dioxánban vagy tetrabidrofuránban, 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten történhet, azonban úgy is eljárhatunk, hogy 30%-os hidrogén-peroxid-oldatban 100 °C alatti, előnyösen 20-50 °C közötti hőmérsékleten aceton-víz elegyében kezeljük, melynél egy vizes koncentrált kálium-hidroxid-oldat sztöchiometrikus mennyiségét olyan gyorsan hozzácsepegtetjük, hogy színátcsapás ne következzék be. Ez utóbbi eljárásmódozatnál egyidejűleg a 6-helyzetű klóratom nagyrészt hidrolitikusan lehasad. A kívánt vegyületen 5
