168017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefem-3-ol- 4-karbonsavszármazékok előállítására

17 168017 18 szénatomszámú)-alkoxi-karbonil-amino-, mint tercbutil-oxi-karbonil-amino-csoportot, vagy 2-halogén(kisszénatomszámú)-alkoxi-karbonU-amino-, például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino-, 2-jód-etoxi-karbonil-amino- vagy 2-bróm-etoxi-karbonil-amino-csopor- 5 tot, vagy adott esetben kisszénatomszámú alkoxivagy nitrocsoporttal szubsztituált fenil-(kisszénatomszámú)-alkoxi-karbonil-amino-, például 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-amino-csoportot, vagy hidroxil-, valamint védett hidroxil-, mint acil-oxi-csoportot, például 10 alfa-(többszörösen elágazó kisszénatomszámú)-alkoxikarbonil-oxi-, mint terc-butil-oxi-karbonil-oxi-csoportot, vagy 2-halogén-(kisszénatomszámú)-alkoxi-karbonil-oxi-, mint 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi-, 2-jódetoxi-karbonü-oxi- vagy 2-bróm-etoxi-karbonil-oxi-, 15 továbbá formil-oxi-csoportot jelent, vagy 5-amino-5-karboxi-valeril-csoportot, melyben az amino- és karboxilcsoport védett is lehet és például mint acil-amino-, például kisszénatomszámú alkanoil-amino-, mint acetil-amino-csoport, halogén-(kisszénatomszámú)-alka- 20 noil-amino-, mint diklór-acetil-amino-, benzoil-aminovagy ftaloil-amino-csoport, illetve mint észterezett karboxilcsoport, mint fenil-(kisszénatomszámú)-alkoxi karbonil-, például difenil-metoxi-karbonil-csoport lehetnek jelen, amikor m jelentése előnyösen 1, ha IL, 25 fenil- vagy hidroxi-fenil-csoport, Rib hidrogénatomot, R2

elsősorban hidroxilcsoportot, továbbá adott esetben 2-helyzetben halogén-, például klór- brómvagy jódatommal helyettesített kisszénatomszámú alkoxi-, különösen alfa-(többszörösen elágazó kisszén- 30 atomszámú)-alkoxi-, például terc-butil-oxi-csoportot, vagy 2-halogén-(kisszénatomszámú)-alkoxi-, például 2,2,2-triklór-etoxi-, 2-jód-etoxi- vagy 2-bróm-etoxicsoportot, vagy adott esetben kisszénatomszámú alkoxi-, mint metoxicsoporttal helyettesített difenil-me- 35 til-oxi-, például difenil-metil-oxi- vagy 4,4'-dimetoxidifenil-metoxi-csoportot, továbbá kisszénatomszámú trialkil-szilil-oxi-, például trimetil-szilil-oxi-csoportot jelent és R3

jelentése kisszénatomszámú alkil-, például metil-, etil- vagy n-butilcsoport, valamint 40 kisszénatomszámú alkenil-, például allilcsoport, vagy fenil-(kisszénatomszámú)-alkil-, például benzilcsoport. A találmány tárgya elsősorban eljárás 7-béta -(D-alfa-amino-alfa-Ra

-acetil-amino)-3-(kisszénatomszámú)- 45 alkoxi-3-cefem4-karbonsavak - ahol Ra

fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 2-tienil- vagy 1,4-ciklohexadienilcsoportot jelent, és a kisszénatomszámú alkoxicsoport legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz és például etoxivagy n-butil-oxi-, de elsősorban metoxicsoportot je- 59 lent -, valamint belső sóinak és mindenekelőtt 3 - metoxi-7-béta-(D-alfa-fenil-glicin-amino)-3-cefem-4-karbonsav, és belső sójának előállítására; a fent említett koncentrációkban, különösen orális adagolás, mellett, ezek a vegyületek kiváló antibiotikus sajátsa- 55 gokat mutatnak úgy Gram-pozitív, mint különösen Gram-negatív baktériumokkal szemben, csekély toxicitás mellett. Az IA általános képletű vegyületek ismert módon állíthatók elő úgy, hogy II általános képletű 7-béta- 60 amino-3-cefem-4-karbonsav-vegyületben, vagy annak sójában a 7-helyzetben levő szabad aminocsoportot védett aminocsoporttá alakítjuk át és — szükség esetén — a kapott IA általános képletű vegyületet más IA általános képletű vegyületté alakítjuk át és/vagy - 65 szükség esetén — a sóképző csoportokat tartalmazó kapott vegyületet sóvá, vagy a kapott sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítjuk át, és/vagy -szükség esetén — izomer vegyületek kapott keverékét egyedi izomerekre bontjuk szét. A II általános képletű kiindulási anyagban R2 hidroxil-csoportot, vagy a-C(=0)- csoporttal együtt különösen enyhe körülmények között lehasítható, észterezett karboxilcsoportot képező, éterezett R2

A csoport hidroxilcsoportot jelent, ahol az R2

A

karboxilcsoportot védő csoportban adott esetben jelenlevő funkciós csoportok védettek lehetnek. Az R2

A csoport például különösen adott esetben halogénnel szubsztituált kisszénatomszámú alkoxicsoport, mint alfa-(többszörösen elágazó kisszénatomszámú)-alkoxi-, például terc-butil-oxi-, vagy 2-halogén-(kisszénatomszámú)-alkoxicsoport, ahol a halogénatom például klór-, bróm- vagy jódatom lehet, elsősorban 2,2,2-triklór-etoxi-, 2-bróm-etoxi-, vagy 2-jódetoxi-csoport, vagy adott esetben helyettesített, mint kisszénatomszámú alkoxi-, például metoxicsoportot, vagy nitrocsoportot tartalmazó 1-fenil-(kisszénatomszámú)-alkoxi-csoport, mint adott esetben szubsztituált benzil-oxi- vagy difenil-metoxi-, például benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, difenil-metoxi- vagy 4,4'-dimetoxi-difenil-metoxi-csoport, továbbá szerves szilil-oxh vagy sztannü-oxi-csoport, mint kisszénatomszámú trialkil-szilil-oxi-, például trimetil-szilil-oxicsoport. A II általános képletű kiindulási anyagban a szabad aminocsoport ismert módon megvédhető, előnyösen acilezhető. Szabad aminosav acilezése például savas kezeléssel, mint karbonsavval, vagy reakcióképes savszármazékkal történhet. Ha szabad savat - amely adott esetben előnyösen védett funkciós csoportokat, így aminocsoportot tartalmazhat — használunk acilezésre, szokásosan alkalmas kondenzálószert, mint karbodiimidet, például N,N'-dietil-, N,N'-dipropü-, N,N'-diizopropil-karbodiimidet, alkalmas karbonilvegyületeket, például karbonildiimidazolt, vagy izoxazoliniumsókat, például N-etil-5-fenil-izoxazolínium-3'-szulfonátot és N-tercbutil-5-metil-izoxazolinium-perklorátot, vagy alkalmas acil-amino- vegyületet, például 2-etoxi-l-etoxikarbonil-1,2-dihidrokinolint is alkalmazunk. A kondenzációs reakciót előnyösen az alábbiakban ismertetett vízmentes reakcióközegben hajtjuk végre, például metilénkloridban, dimetil-formamidban, vagy acetonitrilben. Adott esetben előnyösen védett funkciós csoportokat, mint aminocsoportot tartalmazó amidképző savszármazék elsősorban savanhidrid és előnyösen vegyes anhidrid lehet. Vegyes anhidridek például szervetlen savak, főleg hidrogén-halogenidek, azaz a megfelelő savhalogenidek, például -kloridok vagy -bromidok, továbbá nitrogén-hidrogénsav-, azaz megfelelő savazidok, foszfortartalmú sav, például foszforsav vagy foszforossav, kéntartalmú sav, például kénsav, vagy hidrogén-cianid anhidridjei. További vegyes anhidridek például szerves sav, mint szerves karbonsavak, mint adott esetben például halogén-, mint fluor- vagy klóratommal helyettesített kisszénatomszámú alkánkarbonsavak, például pivalinsav vagy triklór-ecetsav, vagy félészterek, különösen kisszénatomszámú szén-9