168014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido [1,2-a] pirimidin-származékok előállítására
3 168014 4 nos képletű vegyületté, vagy észterezéssel a megfelelő, R3 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-, fenil(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil- vagy feniloxikarbonil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületté alakítunk, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet kvaternerező szerrel vagy valamely savval reagáltatunk. A leírásban használt „kis szénatomszámú" jelző 1 -4 szénatomos csoportokat jelöl. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek a megfelelő dietil-2-(2-piridil-amino-metilén)-szukcinátok illetve 2-(2-piridil-amino-metilén)-glutamátok gyűrűzárásával állíthatók elő; az említett szukcinátok és glutamátok előállítását a 165 505 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás ismerteti. Kiindulási anyagként előnyösen alkalmazhatunk olyan (II) általános képletű vegyületeket, melyeknél R! jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport. R3 jelentése előnyösen karboxilcsoport vagy karbonsavszármazék-csoport, különösen alkoxi-karbonil-csoport (pl. (etoxi-karbonil-csoport), karbamoilcsoport, N-helyettesített karbamoilcsoport (pl. N-metil-. N-etil-, N-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-karbamoUcsoport stb) vagy savhidrazid-csoport. A hidrogénezést előnyösen hajthatjuk végre 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, atmoszférikus vagy 1—50 atmoszféra túlnyomás mellett. Oldószerként célszerűen választhatunk vizet, alkoholokat (pl. metanolt, etanolt), észtereket (pl. etilacetátot), ketonokat (pl. acetont, metil-etil-ketont stb.) és szerves savakat (pl. ecetsavat) vagy ezek elegyeit. A katalitikus hidrogénezésnél az ismert hidrogénező katalizátorokat alkalmazhatjuk. így előnyösen használhatunk csontszenes-palládiumot, Raney-nikkelt, platinát vagy platinaoxidot stb. A katalitikus hidrogénezéskor a (II) általános képletű vegyület piridin gyűrűje telítődik 2 mól hidrogén felvételével. A számított hidrogén-mennyiség felvétele után a reakcióelegyből a katalizátort szűréssel vagy ülepítéssel és dekantálással eltávolítjuk, majd az oldószer ledesztillálása után a kapott (III) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. Amennyiben R4 helyén halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, a halogénatom a reakció során lehasad és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk. A (III) általános képletű vegyület R5 csoportját kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk át az (I) általános képletű vegyület R3 csoportjává. így például Rs -alkoxi-karbonil-csoport (pl. etoxi-karbonil-csoport) esetében eljárhatunk oly módon, hogy az észtercsoportot vizes nátrium-hidroxid-oldattal karboxilcsoporttá hidrolizáljuk vagy alkoholos-hidrazinhidráttal kezelve savhidrazid-csoporttá alakítjuk. Rs =karboxilcsoport esetében eljárhatunk oly módon, hogy a karboxilcsoportot alkohol (pl. etanol) és benzol jelenlétében alkoxi-karbonil-csoporttá (pl. etoxi-karbonil-csoporttá) alakítjuk vagy oldószer jelenlétében (pl. xilol) vagy oldószer jelenléte nélkül ammóniával vagy alkilaminnal (pl. feniletilaminnal) amidáljuk vagy olvadáspont fölé való melegítéssel dekarboxüezve hidrogénatommá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben nemtoxikus szerves vagy szervetlen savakkal reagáltatva savaddíciós sóit, vagy kvaternerező szerekkel reagáltatva a kvaterner sóit állíthatjuk elő. A savaddíciós 5 sókból, illetve a kvaterner sókból a bázis felszabadítható és kivánt esetben más sóvá alakitható. Ily módon előnyösen állíthatjuk elő pl. a hidrogénkloridos, hidrogénbromidos, foszforsavas, kénsavas, perklórsavas, hangyasavas, ecetsavas, citromsa-10 vas, mandulasavas, almasavas, glutaminsavas, szalicilsavas sót stb. illetve a kvaterner alkilhalogenidet (pl. metojodidot, etojodidot stb), alkilszulfátot (pl. metoszulfátot), p-toluolszulfonátot, benzolszulfonátot stb. 15 Az előállított vegyületek elsősorban gyógyszerként nyerhetnek alkalmazást. Egyes reprezentánsaik fájdalomcsillapító, gyulladásgátló és hőcsökkentő hatással, illetve egyéb kedvező központi idegrendszerre aktív hatással (pl. altató-, nyugtató és trankvilláns hatással 20 stb. rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületet gyógyászati felhasználás esetén mint hatóanyagot és iners, nem toxikus szilárd vagy folyékony hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmaz-25 hatjuk. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kapszula, kúp stb.) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió stb.) alakban alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként e célra használatos anyagokat (pl. magnéziumsztearátot, talkumot, kalcium-karbo-30 nátot, vizet, polietilénglikolt, glicerin-formáit stb.) alkalmazhatunk. A készítmények kívánt esetben szokásos adalékanyagokat (pl. emulgeálószereket, szétesését elősegítő anyagokat stb.) is tartalmazhatnak. 35 Az (I) általános képletű új vegyületek kevéssé toxikusak és elsősorban erős analgetikus, narkózispotencírozó és gyulladásgátló hatást mutatnak. így a 3-(etoxikarbonil-metü) 1,6-dimetil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro 4H-pirido[l,2-a]-piridinium metoszulfát 40 LD50 értéke patkányok 1500 mg/kg s. c, a „hot plate" teszt szerint EDS0 =160 mg/kg s. c. (patkányon). E vegyület 120 mg/kg i. v. dózisban az algolitikus tesztnél hatásosnak bizonyul és morfinpotencírozó hatást is mutat. 45 A 3-(karboxi-metil)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin toxicitása patkányon 2000 mg/kg feletti érték p.o. A narkózispotencírozó tesztnél EDso = 1000 mg/kg p.o. Az alkalmazott tesztmódszereket az alábbi irodal-50 mi helyeken ismertették: „Hot-plate teszt": Woolfe és McDonald, A.P., J.Pharm. 80, 300 (1944); módosította Pórszász és Herr, F. Kíséri. Orvostud. 2, 292 (1950). Algolitikus teszt: Knoll J., Animal And Clinical 55 Pharmacologic Techniques ing Drug Evaluation. Eds. Siegler, P.E. és Moyer J. II. Year Book Medical Pub. Chicago, (1967) 305-321. oldal. Toxicitás: Litchfield, J. T. és Wilcoxon, F., J. Pharmacol. Sei. 54, 888 (1965). 60 Az (I) általános képletű vegyületek fenti képviselőit a betegség fajtájától és súlyosságától, a beteg állapotától, valamint az adott vegyület hatékonyságától függően az orvos utasításának megfelelően adagoljuk. A napi dózis felnőtteknél orális készítményekben 65 általában 1-1000 mg; az adott eset összes 2
