168005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (p-halogén-fenoxi)-ecetsav-tiolészterek előállítására
I a [pCl - C6H 4 0 - C(H3) 2 - CO - S -C(CH3) = N-C6H4-pF] A 9. példában leirt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy p-tio-krezol helyett p-fluor-tioacetanilidből indulunk ki, és a reakciót erősen lúgos körülmények között végezzük. Pépes-folyékony konzisztenciájú terméket kapunk, amely 15 órás állás után kristályosodik. A kristályos anyagot leszűrjük, mossuk, majd xilolból átkristályosítjuk. 152-153 C°-on olvadó fehér, kristályos terméket kapunk (az olvadáspontot Kofler-készülékben határoztuk meg). A találmány szerinti eljárással előállított termékek farmakológiai vizsgálata során az akut toxicitást egéren, a lipoidszint-csökkentő, koleszterinszintcsökkentő és májvédő hatást pedig patkányon és nyúlon vizsgáltuk. A vegyületek toxicitása igen kis érték; a vegyületek LDso-értéke orális adagolás esetén 2500 mg/kg-nál nagyobb. Az 1., 3. és 4. példa szerint előállított vegyületek lipoidszint-csökkentő aktivitása a Clofibrate aktivitásának körülbelül kétszerese. Az 1. példa szerint előállított vegyület igen jó májvédő hatással is rendelkezik. Az 1. példa szerint előállított vegyület farmakológiai adatai a következők: LDS0 -érték egéren 4500 mg/kg (a Clofibrate megfelelő adata 2000 mg/kg); szubkrónikus toxicitás vizsgálata patkányon: a vegyületet 45 napon át napi 200 mg/kg-os dózisban beadva szervi változást nem észleltünk, és az állatok testsúlygörbéje nem változott; érelmeszesedést kiváltó táplálékkal etetett nyulakon végzett makroszkopikus és szövettani vizsgálat: a 200 mg/kg dózisban beadott új hatóanyag lényegesen jobban csökkentette a meszes foltokat, mint a 150 mg/kg-os dózisban beadott Clofibrate; széntetraklorid-mérgezés: a hatóanyag csökkenti a mérgezési tüneteket. Az 1. példa szerint előállított, májvédő, lipoidszint-csökkentő és koleszterinszint-csökkentő hatású vegyületet körülbelül 500 mg/testsúly kg-os dózisban adagolhatjuk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű (p-halogén-fenoxi)-ecetsav-tiolészterek előállítására t R' és R" 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R jelentése (1)1—4 szénatomos alkil csoport, amelyhez adott esetben egy hidroxil-, p-klór-fenoxi-izobutiriloxi-, 5 karboxil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonilszubsztituens, vagy egy karboxil- és egy rövidszénláncú acilamido-szubsztituens, vagy egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil- és egy rövidszénláncú acilamido-szubsztituens kapcsolódhat, 10 (2) adott esetben rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú acilamido-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, (3) piridilcsoport, vagy (4) N-(halogénfenil)-rövidszénláncú alkilimino -cso-15 port -, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű savhalogenidet 20 Ph - O -CR'R" - CO - Hal (II) - ahol Ph, R' és R" jelentése a fenti és Hal halogénatomot jelent — bázikus közegben valamely (III) általános képletű merkapto-vegyülettel 25 HS - R"' (III) Ph - O -CR'R" - CO - S - R -ahol Ph p-halogén-fenil-csoportot jelent, (I) - ahol R"'jelentése (1) 1—4 széntomos alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxil-, karboxil - vagy rövidszénláncú alk-30 oxi-karbonil-szubsztituenst, egy karboxil- és egy rövidszénláncú acilamido-szubsztituenst, vagy egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil- és egy rövidszénláncú acilamido-szubsztituenst hordozhat, (2) adott esetben rövidszénláncú alkil- vagy rövidszén-35 láncú acilamido-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, (3) piridilcsoport, vagy (4) N-(halogénfenil)-rövidszénláncú alkilimino-csoport-, 40 reagáltatunk, és kívánt esetben az R csoportban karboxil-szubsztituenst tartalmazó termékeket valamely rövidszénláncú alkanollal észterezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót vizes alkáli-45 fém-hidroxid-oldatban vagy piridinbön hajtjuk végre. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet -ahol Ph, R, R' és R" jelentése az 1. igénypontban 50 megadott — önmagában vagy más gyógyhatású anyaggal együtt, a gyógyszergyártásban használatos hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok alkalmazásával ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítunk. A kiadásért felelős: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 76-1809 - Dabasi Nyomda, Budapest - Dabas Felelős vezető: Földes György igazgató
