167991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkilamino-dihidropiridin-karbonsav-származékok előállítására

167991 tok); diszpergálószerek (például lignin, szulfit-szennylúgok, metilcellulóz, keményítő és polivinilpirrolidon) és csúsztatószerek (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav, nátrium-szulfát és nátrium-laurilszulfát). A gyógyszerkészítmény alkalmazása a szokásos módon történik, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, elsősorban perlingválisan vagy intravénásán. Orális adagolás esetén a tabletták természetesen tartalmazhatnak az említett hordozóanyagokon kívül adalékanyagokat, például nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, dikalcium-foszfátot, egyéb hozzátétanyagokkal együtt, így keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatint, és hasonló anyagokat. Alkalmazhatunk a tablettázáshoz ezenkívül csúsztatószereket, például magnézium-sztearátot, nátrium-laurilszulfátot és talkumot. Vizes szuszpenziók és/vagy kanalas orvosságok esetében, amelyek orálisan alkalmazhatók, a hatóanyagokhoz az említett segédanyagokon kívül adhatunk különböző ízt javító szereket vagy színezékeket. A parenterális alkalmazás esetén a hatóanyagok oldatait alkalmas folyékony hordozóanyagokkal együtt alkalmazhatjuk. Általában előnyösnek bizonyult, ha intravénás alkalmazás esetén körülbelül 0,01—50 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg testsúlynyi hatóanyagot alkalmazunk naponta megfelelő hatás elérése céljából. Orális alkalmazás esetén a napi adagolás körülbelül 0,05—100 mg/kg, előnyösen 0,1 — 10 mg/kg testsúly. Ennek ellenére szükség lehet néha arra, hogy eltérjünk az itt megadott mennyiségektől, mégpedig a kísérleti álatok testsúlyától, illetve az adagolás módjától, valamint az állat fajtájától és a gyógyszerrel szembeni egyéni tűrőképességétől, illetve a gyógyszer kikészítési módjától, az adagolás időpontjától és időtartamától függően. így egyes esetekben kielégítő eredményt kaphatunk kisebb mennyiségekkel is, még más esetekben túl kell lépnünk a megadott felső határt is. Nagyobb mennyiségek adagolása esetén célszerű lehet ezeket naponta több részletben beadni. Az embergyógyászatban ugyanezt az adagolási mennyiségtartományt tartjuk célszerűnek. Értelemszerűen érvényesek tehát a fenti okfejtések is. AzI. táblázat összefoglalja az alábbi példák szerinti vegyületek koronáriatágító hatását. I. táblázat Példa szám a koronária-szinuszban határozottan észlelhető oxigén-telítettség emelkedése adag mg/kg i. V. hatás időtartama (perc) 1 2 8 13 3 5 3 2 10 >240 20 >240 A koronáriatágító hatást narkotizált és szívkatéterezett korcskutyákon határoztuk meg úgy, hogy mértük a koronária-szinuszban az oxigén-telítettség emelkedését. Néhány találmány szerinti vegyület vérnyomáscsökkentő hatását a II. táblázatban foglaltuk össze. A táblázat 3. oszlopában található megadott dózisok minimálisan 15 Hgmm-es vérnyomáscsökkentésre vonatkoznak. II. tábláza t Példa Toxikus adag egéren Magas vérnyomású pat10 száma mg/kg per os kányok vérnyomáscsökkenése mg/kg per os 2 >3000 3,0-tól 15 4 >3000 3,0-tól 8 >3000 3,0-tól 9 >3000 1,0-tól 11 2000 31,5-től 12 >3000 10,0-tól 20 13 >3000 0,1-tői 1. példa (1. képlet) 13,2 g 3-nitro-benzilidén-acetecetsav-etilésztert és 9,9 g 3-piperidino-3-amino-akrilsav-etilésztert felol-25 dunk 100 ml etanolban és az oldatot 2 órán keresztül forraljuk. 2-Piperidino-6-metil-4-(3'-nitrofenil)-3,5-dietoxikarbonil-4,5-dihidropiridin keletkezik. Kitermelés: 68%, op.: 80 C (éterből átkristályosítva). 30 2. példa (2. képlet) 12,5 g 3'-nitro-benzilidén-acetecetsav-metilésztert és 9,2 g 3-pirrolidino-3-amino-akrilsav-etilésztert feloldunk 100 ml etanolban és az oldatot 2 órán keresztül forraljuk. 2-Pirrohdino-6-metil-4-(3 '-nitrofenil)-3-et-35 oxikarbonil-5-metoxikarbonil-4,5-dihidropiridint kapunk. Kitermelés: 74%, op.: 103 °C (izopropanol-éter elegyből átkristályosítva). 40 3. példa (3. képlet) 12,5 g 2'-nitro-benzilidén-acetecetsav-metilésztert és 9,2 g 3-pirrolidino-3-amino-akrilsav-etilésztert feloldunk 80 ml etanolban és az oldatot 2 órán keresztül 45 forraljuk. 2-Pirrolidino- 6-metil-4-(2'-nitrofenil)-3-etoxikarbonil-5-metoxikarboniM,5-dihidropiridint kapunk. Kitermelés: 53%, op.: 132 50 elegyből átkristályosítva). °C (etilacetát-petroléter 4. példa (4. képlet) 13,9 g 3'-nitro-benzilidén-acetecetsav-izopropilésztert és 9,2 g 3-pirrolidino-3-amino-akrilsav-etilésztert 55 feloldunk 80 ml etanolban és az oldatot 2 órán keresztül forraljuk. 2-Pirrolidino-6-metil-4-(3'-nitrofenil)-3-etoxikarbonil-5-izopropilkarbonil-4,5-dihidropiridint kapunk. 60 Kitermelés: 64%, op.: bői átkristályosítva). 105 °C (izopropanol-éter el egy-5„ példa (5. képlet) *13,6 g 3'-nitro-benzilidén-acetecetsav-propargil-ész-65 tért és 9,9 g 3-piperidino-3-amino-akrilsav-etilésztert