167986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-(alfa- helyettesített-alfa-acilamino)- acetamido-penam-3- karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint takarmánykiegészítő és növekedést serkentő szerek előállítására
17 167986 18 (1 H), 6,2 (2 H), 6,5 (2 H) és 6,8 ppm (3 H) r értékeken. 2. reakció változat 43 súlyrész imidazolidon-2 300 térfogatrész vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 35-40 C°-on 30 perc leforgása alatt keverés közben 80 súlyrész metán-szulfokloridot és 56 súlyrész trietil-amint csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 2 órán át 45 C°-on keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a desztillálási maradékot kétszer 150 térfogatrész kloroformmal extraháljuk és a megmaradt kristályokat metanolból átkristályosítjuk. Termelési hányad: 49%. A termék olvadáspontja és infravörös spektruma megegyezik az 1. reakcióváltozatban ismertetett termék megfelelő adataival. 5. példa A) D-a-[(3-aminokarbonil-imidazolidin-2-on-l-il)karbonilaminoj-benzil-penicillin-nátriumsó (LXIII képlet). 16,2 súlyrész ampicillin 170 térfogatrész metilénkloriddal készült oldatát 10 súlyrész trietil-aminnal és 20 súlyrész vízmentes nátrium-szulfáttal szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük. Ezután az elegyet leszívatjuk és az így kapott szűrlethez 0 C°-on 11 s ú lyrész 3-aminokarbonil-imidazolidin-2-on-l-karbonilklorid 30 térfogatrész metilén-kloriddal készült szuszpenzióját adjuk. A kapott reakcióelegyet 1 órán át 0 C°-on és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 térfogatrész vizet adunk hozzá, pH értékét 7-re beállítjuk és a metilén-kloridot vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott vizes oldatot egyszer 100 térfogatrész etilacetáttal extraháljuk, majd az oldat fölé 300 térfogatrész friss etilacetátot rétegezünk és jeges hűtés mellett a pH értékét híg sósavval pH 1,5 és pH 2,0 közé beállítjuk. A kicsapódó, etilacetátban viszonylag nehezen oldódó, a penicillin kissé szennyezett szabad savjából álló csapadékot leszívatjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist a vizes fázistól elválasztjuk, még egyszer vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az 1. példa A) részében ismertetett módon nátrium-2-etil-hexanoátot adunk hozzá. így az előállítani kívánt penicillin nátriumsóját kapjuk. Termelési hányad: 25%. /Maktámtartalom: 76%. Elemzés: számított: C% = 45,5; H% = 4,7; N%=15,2; S%= 5,8; talált: C% = 45,6; H% = 6,0; N% = 13,7; S%= 5,6. Infravörös spektroszkópiai sávok 3300, 1760, 1725, 1670, és 1275 cm_1 -nél. Magmágneses rezonancia-spektroszkópaiai jelek: 2,3-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (4 H),), 8,4 (3 H) és 8,5 ppm (3 H) T értékeken. A 37%-os termelési hányaddal kapott szabad penicillinsav pMaktámtartalma 65% és az elemzési adatok, valamint a spektrumok alapján megállapítható, hogy szerkezete megfelelő. Hatékonysága állatkísérletekben: B, C és D Hatékonysága Escherichia coli 183/58 ellen: 4 Hatékonysága Proteus 1017 ellen: 4 Hatékonysága Pseudomonas aeruginosa Walter ellen: 32 Hatékonysága Klebsiella 63 ellen: 16 B) 3 -aminokarbonil-imidazolidin-2-on-l-karbonilklorid (LXIV képlet) A 2. példa B) részében ismertetett módon 7,7 súlyrész N-aminokarbonil-imidazolidon-2, 16,3 súly-5 rész trimetil-klór-szilán, 15 súlyrész trietil-amin és 100 térfogatrész benzol elegyét először a szililvegyületté, majd 6 súlyrész foszgén hozzáadása útján a megfelelő karbaminsavkloriddá alakítjuk. Termelési hányad: 11,6 súlyrész. 10 Infravörös spektroszkópiai sávok 3400, 3300, 2950, 2895,1795 és 1600 cm-í-nél. C) N-aminokarbonil-imidazolidon-2 (LXV képlet) 29,7 súlyrész N-klórkarbonil-imidazolidon-2-t 80%-os vizes tetrahidrofurán-oldatban pH 8,5-en 20 15 térfogatrész 25%-os vizes ammóniaoldattal reagáltatjuk szobahőmérsékleten. A tetrahidrofurán vákuumban végzett ledesztillálása után a kicsapódó terméket leszívatjuk és kevés jeges vízzel mossuk. Az exszikkátorban P2 0 5 felett végzett szárítás után mérhető 20 termelési hányad 62%. A termék olvadáspontja 200 °C. Elemzés: számított: C% = 37,2; H% = 5,4; N% = 32,6; talált: C% = 37,7; H% = 5,3; N% = 33,2. 25 Infravörös spektroszkópiai sávok 3345, 3260, 3200, 1740, 1677, és 1590 cm ^-nél. A kicsapott termékről leszívatott szűrletet szárazra pároljuk és az így kapott anyagot néhány adag acetonnal kifőzzük. így további 12% termék kapható, 30 melynek olvadáspontja 199 °C és infravörös spektruma megegyezik a fő tömeg spektrumával. 6. példa A)D-a-[(3-dimetilaminokarbonil-imidazolidin-2-on-35 l-il)-karbonilamino]-benzil-penicillin-nátriumsó (LXV I képlet) Az 1. példa A) részében ismertetett módon 7,1 súlyrész 3 -dimetilaminokarbonil-imidazolidin-2-on-lkarbonilklorid és 13 súlyrész ampicillin reagáltatása 40 útján állítható elő a fenti penicillin. Termelési hányad: 76%. /Maktámtartalom: 93%. Elemzés: számított: C% = 47,9; H% = 5,1; N% = 14,6; 45 S% = 5,5; talált: C% = 48,1; H%=5,7; N%=14,0; S% =6,1. Infravörös spektroszkópiai sávok 3290, 1760, 1722, 1662, 1600 és 1260 cm^-nél. 50 Magmágneses rezonancia-spektroszkópiai jelek: 2,4-2,75 (5 H), 4,4 (1 H), 4,53 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (4 H) , 7,0 (6 H), 8,43 (3 H), és 8,5 ppm (3 H) T értékeken. Hatékonysága állatkísérletekben: B, C és D 55 Hatékonysága Escherichia coli 183/58 ellen: 4 Hatékonysága Proteus 1017 ellen: 16 Hatékonysága Pseudomonas aeruginosa Walter ellen: 32 Hatékonysága Klebsiella K 10 ellen: 16 60 B) 3-dimetilaminokarbonil-imidazolidin-2-on-lkarbonilklorid (LXVII képlet) Az 1. példa B) részében ismertetett módon 6 súlyrész N-dimetilaminokarbonil-imidazolidon-2-ből kiindulva állítjuk elő a fenti karbaminsavkloridot. A 65 termék kristályos anyag. 9
