167976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált N-karbamoil-2-fenil- acetamidinek előállítására

7 167976 8 40 g (0,15 mól) 2-(3,4-diklór-fenil>acetimidsav-etilészter-hidroklorid és 6,3 g (0,15 mól) ciánamid 200 ml metanollal készült keverékét szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. 30 perc múlva N-ciano-2-(3,4-diklór-fenil)-acetimidsav-etilészter képződése közben ammóniumklórid csapódik ki. A kevert szuszpenzióba ammóniagázt vezetünk telítésig, és a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük, és a szüredéket bepárolva halványsárga, olajos szilárd terméket kapunk. Ezt li vízzel melegítve és a vizes réteget dekantálva megszabadítjuk az ammónimkloridtól. Az olajos terméket benzolban szétdörzsölve nyers N-ciano-2-(3,4-diklórfenil)-acetamidin kristályosodik ki. Olvadáspontja 140—144°. Etanol/vízből átkristályosítva színtelen 1 tűk alakjában kapjuk. Olvadáspontja 143-147°. 2. példa N-Karbamoil-2-(3,4-dimetil-fenil)-acetamidin(a) eljárásváltozat 2 10 g (0,0543 mól) N-ciano-2<3,4-dimetil-fenil)acetamidint hozzáadunk 100 ml etanolos hidrogénklorid oldathoz, és az oldatot szobahőmérsékleten azonnal bepárolva megszabadítjuk a hidrogén-kloridtól. A maradékhoz 200 ml vizet adunk, és a kapott 2 szuszpenziót kovaföldön szűrjük. A szüredéket 50 ml 4N vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott szuszpenziót gyorsan kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és etanolos hidro- 3 génklorid-oldattal megsavanyítjuk. A kapott szuszpenziót bepároljuk, és a száraz maradékot metanol(diizopropiléterből átkristályosítjuk. Az N-karbamoil-2-(3,4-dimetil-fenii)-acetamidint apró fehér tűk alakjában kapjuk. Olvadáspontja 158° (bomlás köz- 3 ben). A kiindulási N-ciano-2-(3,4-dimetil-fenil)-acetamidint (olvadáspontja 137—139°) az 1. példában leírt módon állítjuk elő. A 3. példa N-Karbamoil-N'-metil-2-(2-klór-fenil)-acetamidinhidroklorid 6,4 g (31 mmól) N-ciano-N'-metil-2-(2rklór-fenil)acetamidint 50 ml tömény sósavban 15 percig 50°-on 4 melegítünk. 10 percen belül víztiszta oldat keletkezik. Az oldatot lehűtjük, és bepároljuk. A fehér maradékot 200 ml vízben oldjuk, és az oldhatatlan, fehér szilárd anyagot leszűrjük. A szüredéket bepároljuk, és a forró maradékot metanol(diizopropiléterből átkris- '• tályosítva N-karbamoil-N'-metil-2-( 2-klór-fenil)-acetamidin-hidrokloridot kapunk fehér tűk alakjában. Olvadáspontja 188-189° (metanol)-diizopropiléterből átkristályosítva). A kiindulási N-ciano-N'-metil-2-(2-klór-fenil)-acet- 'amidin a következőképpen állítható elő. 2,69 g (0,0642 mól) ciánamidot hozzáadunk 15 g (0,0642 mól) 2-(2-klór-fenil)i-acetimidsav-etilészterhidroklorid 150 ml vízmentes etanollal készült oldatához. A keletkezett oldatból 25 perc múlva csapadék < kezd kiválni. Két napi állás után a csapadékot szűrőre visszük, és a szüredéket bepároljuk. A visszamaradt olajos N-ciano-2-(2-klór-fenil)-acetamidsav-etilészterhez izopropanolt adunk, és a szuszpenziót szűréssel megtisztítjuk az ammónium-klorid maradé- < kától. A szüredéket bepároljuk, és az olajos maradékot 50 ml 33 tf%-os etanolos metilaminoldatban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 12 óráig állni hagyjuk, majd bepároljuk. A száraz maradékot vizes etanolból átkristályosítva nyers N-ciano-N'-metil-2-(2-klór-fenil>acetamidint kapunk. Olvadáspontja 123— 145°. Vizes etanolból átkristályosítva fehér kristályos port kapunk. Olvadáspontja 166-167°. 4. példa N-Karbamoil-2-(2-klór-fenil)-propionamidinhidroklorid 5,0 g (24,1 mmól) N-ciano-2-(2-klór-fenil)-propionamidin 50 ml tömény sósavval készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten keverjük. 10 percen belül oldat keletkezik, és a hőmérséklet 20°-ról 25°-ra emelkedik. Az oldatot bepárolva világossárga, olajos terméket kapunk, amelyet 50 ml izopropanollal kezelve megszabadítunk a kismennyiségű, vízben oldhatatlan anyagoktól. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a szüredéket bepároljuk, és világossárga, olajos maradékot metanol(diizopropiléterből átkristályosítjuk. Az N-karbamoil-2-(2-klór-fenil)-propionamidinhidrokloridot fehér tűk alakjában kapjuk. Olvadáspontja 266—267° (bomlás közben). A kiindulási N-ciano-2-(2-klór-fenil)-propionamidin a következőképpen állítható elő: 26,4 g (0,121 mól) 2<2-klór-fenil)-propionamidinhidroklorid 120 ml éterrel készült, 10°-ra lehűtött szuszpenziójához 30 perc alatt, keverés közben hozzácsepegtetünk 121 ml (0,121 mól) vizes IN nátriumhidroxid-oldatot, ügyelve, hogy közben a hőmérséklet -5° alatt maradjon. A szuszpenziót -10°-on még 30 percig keverjük, majd a keverékhez hozzáadjuk egyidejűleg 12,8 g (0,121 mól) brómcián 120 ml éterrel készült oldatát, és 121 ml (0,121 mól) IN vizes nátriumhidroxid-oldatot 30 perc alatt, ügyelve, hogy a hőmérséklet —5° alatt maradjon. A keveréket 30 percig 0°-on melegítjük, és a szerves réteget leválasztjuk. A vizes réteget kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A színtelen tűk alakjában kapott N-ciano-2-(2-klór-fenil)-propionamidin víz) etanolból átkristályosítva 123-125°-on olvad. 5. példa N-(N'-Metil-karbamoil)-2-(2-klór-fenil)-acetamidinhidroklorid (b) eljárásváltozat) 10 g (48,7 mmól) 2<2-klór-fenil)-acetamidin-hidroklorid és 9,4 ml (65,2 mmól, 1,34 mólegyenérték) trietilamin 100 ml etanollal készült oldatához keverés és hűtés közben, vízfürdőn 3,8 ml (65,2 mmól, 1,34 mólegyenérték) metilizocianátot adunk. Az oldat hőmérséklete 2 perc alatt 40°-ra emelkedik. Az oldatot 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, eközben csekély kristályképződés észlelhető. Ezután a szuszpenziót bepároljuk, a száraz maradékhoz 4N sósavat adunk, és a keletkezett szuszpenziót leszűrjük. A szüredéket bepároljuk, és a száraz maradékot izopropanol/diizopropiléterből átkristályosítjuk. N - ( N '-metil- karbamoil)-2-(2-klór-fenil)-acetamidinhidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 194—197°. A kiindulási 2-(2-klór-fenil)-acetamidin-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 4