167971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált benzilaminok előállítására

9 167971 10 vegyületeket vegyületként 6—8 állatnak 8—8 mg/kg perorális adagként adtuk be. A szekréció fokozódását (2 órás értékek) a vegyület beadása előtt és után kiválasztott nyálmennyiség összehasonlításával számítottuk ki. 5 Tengerimalacokkal végzett kísérletek: Vegyület Szekréció fokozódása A + 90% B + 81% C +100% 10 G + 84% Házinyulakkal végzett kísérletek: Vegyület Szekréció fokozódása D + 72% E + 77% 15 F + 75% A vérkeringés vizsgálatát 3 macskából álló, kloralóz-uretánnal narkotizált csoportokon, a vizsgálandó vegyületnek 2,4 és 8 mg/kg-os adagként intravénásán való beadása után végeztük. 20 Vegyület Vérkeringésre gyakorolt hatás A 2,4 és 8 mg/kg: nincs változás B 2,4 és 8 mg/kg: nincs változás 25 2. Fekély elleni hatás A vizsgálandó vegyületek fekély elleni hatását K. Takagi és munkatársai módszerével [Jap. J. Pharmac. 19, 418 (1969)] határoztuk meg. Erre a célra 220-250 g testsúlyú nőstény patkányokat használ- 30 tunk. Az éterrel narkotizált állatok hasüregét felnyitottuk, és a gyomrot szabaddá tettük. Ezután a muscularis mucosae és a submucosa között egy ponton 0,05 ml 5%-os ecetsavoldatot injektáltunk. Az injekció után a hasüreget újra összevarrtuk. 3—5 nap 35 után a nyálkahártyában az injekció helyén keletkezett fekélyeket 3 hétig kezeltük azáltal, hogy a vizsgálandó vegyületből 50 és 100 mg/kg-ot az állatok eleségébe kevertünk. Adagonként 6—6 állattal végeztük a kísérletet. A kontrollcsoport állatai csak pori- 40 tott eleséget kaptak. Az állatokat 3 heti kezelés után leöltük, gyomrukat kivettük, és a fekélyesedést a fekély hosszának és szélességének mérésével megállapítottuk. A vegyület hatásáról a kontrollokkal szemben (100%) a követke- 45 zőket állapítottuk meg: Az A vegyületből 50 mg/kg-ot perorálisan beadva a fekélyek 52%-kal, 100 mg/kg-ot perorálisan beadva 79%-kal csökkentek a kontrollokhoz képest. 3. Akut toxicitás 50 A vizsgált vegyületek akut toxicitását 5—5 fehér egérnek 1000, illetve 2000 mg/kg egyszeri perorális beadása után állapítottuk meg. Az A vegyületből 2000 mg/kg, a B-E és G vegyületekből 1000 mg/kg perorális adagtól az 5—5 egér közül egy sem pusztult 55 el, az F vegyületből 1000 mg/kg perorálisan beadva 5 egér közül kettőt elpusztított. A technika állását a találmány szerinti eljárás vonatkozásában a 151071 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás tárgya képviseli. Az abban közölt 60 2-amino-3,5-dihalogén-benzilaminok köhögéscsillapító és szekretolitikus hatásúak. Azonban közülük a legfontosabbnak, az N-ciklohexil-N-metil-2-amino-3,5-dibróm-benzilamin-hidrokloridnak a szekréciót fokozó hatása tengerimalacra csak 48% a leírás 65 szerint, míg a találmány szerinti vegyületeké 80-100%. Az I általános képletű vegyületeket gyógyszerként a szokásos gyógyszerkészítmények, például tabletták, drazsék, kapszulák, végbélkúpok, ampullák és oldatok alakjában, adott esetben más hatóanyagokkal együtt lehet kikészíteni. Az egyes adagok hatóanyagtartalma 1-100 mg, előnyösen 4—60 mg, és a napi adag 2-300 mg, előnyösen 30-60 mg hatóanyagot tartalmaz. A következő példák közelebbről szemléltetik a találmányt. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. A közölt fizikai állandók a cím szerinti vegyületre — bázisra, illetve savaddíciós sóra — vonatkoznak. A savaddíciós só olvadáspontját akkor közöljük, ha a megfelelő bázis'olajszerű vagy nehezen kristályosítható vegyület. 1. példa 2-Amino-3 -b ró m-N ,N-dimetil- 5 -fluor-ben zilaminhidroklorid 5,5 g 2-amino-3-bróm-5-fluor-benzilalkoholt 150 ml kloroformban oldunk, és az oldathoz jéggel hűtve keverés közben hozzácsepegtetünk 7,13 g (4,35 ml) tionilkloridot, mire sárga csapadék válik ki. Ezt a szuszpenziót éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szobahőmérsékleten vákuumban, rotációs elpárologtató segítségével bepároljuk. A száraz maradékként kapott nyers benzükloridot 100 ml kloroformban szuszpendáljuk, és jéggel hűtve, keverés közben hozzáadunk 20 ml dimetilamint, mire víztiszta oldatot kapunk. A reakciókeveréket jéggel hűtve 30 percig állni hagyjuk, majd telített káliumkarbonátoldattal kétszer extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot vízmentes etanolban oldjuk, és Üietiléteres hidrogénklorid-oldattal 3 pH-ra megsavanyítjuk. A kicsapódott cím szerinti hidrokloridot leszívatással elválasztjuk, és vízmentes etanolban oldjuk. Aktívszén hozzáadása után az oldatot felforraljuk. Az aktívszenet szűrőn eltávolítva és a szüredékhez dietilétert adva színtelen kristályokat kapunk. Olvadáspontja 241—243°. 2. példa 2-Acetüamino-N,N-dietil-3-metil-benzilamintartarát 22 g 2-acetilamino-3-metil-benzilbromid 1,6 liter széntetrakloriddal készült oldatához hozzáadunk 20 g dietilamint, és a reakciókeveréket 1 óra hosszat visszafolyátás közben forraljuk. Ezután az oldatot bepároljuk, a maradékot 1 liter 2 n sósavban oldjuk, kloroformmal kétszer kirázzuk, a savas fázist tömény vizes ammóniával meglúgosítjuk, és kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen 9:1 arányú aceton-metanol-eleggyel kromatografáljuk. A kapott nyers terméket etanolban oldjuk, etanolos borkősav oldattal megsavanyítjuk. Dietiléter hozzáadására a cím szerinti tartarát kristályosan kiválik. Olvadáspontja 134—136°. 3. példa 2-Acetilamino-5-bróm-N,N-dietil-3-dietil-aminometil-benzilamin 16,5 g 2-acetilamino-5-bróm-3-brómmetil-benzil-5