167969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(2-alkilszulfo- 2-fenil)-acetamido-2,2-dimetil- penam-3-karbonsavak előállítására
5 167969 6 nagyobb hozam érdekében a reakciót célszerű szobahőfokon, így 10-35 °C között vagy szobahőmérsékletnél kisebb hőmérsékleten, így (—10) — (+10) C°-on megvalósítani. Ha a reakcióban kiindulási anyagként a 6-aminopenicillánsav könnyen lehasadó észterét alkalmazzuk, akkor az észter maradékát a lehasadás után önmagában ismert módon el kell távolítanunk a reakcióelegyből. Ha az észter például szililészter vagy szilénezett észter, akkor az észtermaradékot például úgy távolíthatjuk el, hogy a reakcióterméket alkohollal, így metanollal vagy etanollal vagy pedig vízzel hozzuk érintkezésbe. A találmány szerinti eljárással előállított terméket a reakcióelegyből önmagában ismert módszerekkel (például extrakcióval, bepárlással, liofilizálással stb.) nagy tisztaságban különíthetjük el. A reakcióelegyből általában a találmány szerinti eljárás végtermékét különíthetjük el, mivel az elegyben az (I) általános képletű vegyület szabad sav vagy só formájában van jelen. A sót adott esetben szokásos módon alakíthatjuk át szabad penicilinné vagy más gyógyászatilag alkalmazható sóvá, a szabad penicillinből pedig szintén önmagában ismert eljárásokkal készíthetünk gyógyászatilag alkalmazható sókat. Az így előállított termékeket szükség szerint további műveletekkel, így oszlopkromatográfiával, izoelektromos ponton történő kicsapással, ellenáramú megoszlási extrakcióval, átkristályosítással tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületekben az acilcsoport a-szénatomja aszimmetrikus és ezért a találmány szerinti vegyületek két optikai izomer formájában fordulnak elő. A találmány tárgyát képező eljárás mind a két izomer forma tisztán történő előállítására, továbá az izomerkeverékek készítésére is vonatkozik. Ha az acilezési terméket izomerkeverékek formájában állítjuk elő, akkor az elegyet rezolválással - például kromatografálással végzett művelettel — megfelelő izomerekre bonthatjuk szét. Az optikailag aktív penicillinszármazékokat adott esetben úgy is előállíthatjuk, hogy az előállítási reakcióban optikailag aktív (II) általános képletű karbonsavat vagy karbonsavszármazékot alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással előállított penicillinszármazékokat gyógyászatilag alkalmazható hordozó-és töltőanyagokkal történt egyesítés után porokká, granulátumokká, tablettákká, kapszulákká, szuppozitóriumokká, injekciókká stb. alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított termékek dózisa felnőtteknél 0,1 — 1 gramm egyórás vagy több órás időközönként történő adagoláskor. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást - az oltalmi kör korlátozása nélkül — példák segítségével mutatjuk be. A példákban a súlyrészek úgy viszonyulnak a térfogatrészekhez, mint a gramm a milliliterhez. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: 32,3 súlyrészt a-szulfofenilecetsav-monoezüstsót 300 térfogatrész etilacetátban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadunk 30 súlyrész dodeciljodidot és az elegyet 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és leszívatjuk. A szűrlethez hozzáadunk 100 térfogatrész vizet és az elegy pH-ját 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk be. Az elegyet keverjük, a szerves fázist eltávolítjuk, a vizes fázishoz pedig hozzáadunk 200 térfogatrész etilacetátot. Az etilace-5 tátos elegy pH-ját 10%-os sósavval 2-re állítjuk, be a vizes fázist elválasztjuk, az etilacetátos fázist szárazra pároljuk. Párlási maradékként fehér por formájában 17 súlyrész a-dodecilszulfofenile cetsavat kapunk. 10 Infravörös spektrum (KBr) maximum (cm-1 ): 2925, 2850 (-CH-), 1712 (-COOH), 1498 (-fenil), 1362, 1170(-SO3 -) Mágneses magrezonancia-spektrum (deuterokloro-15 form, 60 Mc) eltolódások (ppm): 7,30-7,70 (5H, m), 5,15 (1H, s), 4,1 (2H, t), 1,10-180 20H, m), 0,86 (3H, t) Az ismertetetthez hasonlóan állítottuk elő az 20 alábbi (II) általános képletű vegyületeket: 1. R = —C7 His Infravörös spektrum (KBr) maximum (cm-1 ): 2930, 2850 (-CH-), 1710 (-COOH), 1496 (-fenil), 1360, 25 1165(-S03 -) Mágneses magrezonancia-spektrum (deuterokloroformban, 60 Mc) eltolódások (ppm): 7,30-7,75 (5H, m), 5,20 (1H, s), 4,12 (2H, t), 1,05-1,85 (8H, 30 m), 0,85 (3H, t) 2. R = -C8 H 17 Infravörös spektrum (KBr) maximum (cm-1 ): 2940, 2870 (-CH-), 1710 (-COOH), 1500 (-fenil), 1365, 35 1172 (-S03 -) Mágneses magrezonancia-spektrum (deuterokloroform,60Mc) öfc eltolódások (ppm): 7,27-7,77 (5Éf m), 5,20 (1H, s), 4,10 (2H, t), 1,05-1,87 40 (12H,m), 10,89 (3H,t) 3. R = — C10H21 Infravörös spektrum (KBr) maximum (cm-1 ): 2930, 2850 (-CH-), 1710 (-COOH), 1500 (-fenil), 1360 45 1170(-SO3 -) Mágneses magrezonancia-spektrum (deuterokloroform, 60 Mc) eltolódások (ppm): 7,30-7,70 (5H, m), 5,18 (1H, s), 4,10 (2H, t), 1,05-1,8 (16H, 50 m), 0,87 (3H, t) 4. R=-C14 H 29 Infravörös spektrum (KBr) maximum (cm-1 ): 2930, 2850 (-CH-), 1712 (-COOH), 1500 (-fenil), 1360, 55 1168(-S03 -) Mágneses mag rezonancia-spektrum (deuterokloroform, 60 Mc) eltolódások (ppm): 731-7,71 (5H, m), 5,19 (1H, s), 4,09 (2H, t), 1,06-1,86 (24H, 60 m), 0,88 (3H, t) 5. R = Ci6 H33 Infravörös spektrum (KBr) maximum (cm-1 ): 2920, 2850 (-CH-), 1710 (-COOH), 1496 (-fenil), 1360, 65. 1168 (-S03 -) 3
