167969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(2-alkilszulfo- 2-fenil)-acetamido-2,2-dimetil- penam-3-karbonsavak előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. V. 21. Japáni elsőbbsége: 1972. V. 22. (50998/72) Közzététel napja: 1975. VIII. 28. Megjelent: 1976. X. 31. (TA-1255) 167969 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/22 Feltalálók:_ SUGIMOTO Keiichi vegyész, Hyogo, NISHIJIMA Kouji vegyész, Osaka, KAKEYA Nobuhaiu vegyész, Osaka, Japán Tulajdonos: Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japán Eljárás 6-( 2-alkilszulfo-2-fenil)-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavak előállítására. 1 A találmány tárgya eljárás antibakteriális szerekként, állati takarmányokban kiegészítő anyagként, ember- és állatgyógyászati szerekként, különösen baromfifélék gyógyítására szolgáló anyagként alkalmazható új 6-(2-alkilszulfo-2-fenil)-acetamido-2,2-dimetilpenam-3-karbonsavak előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű 6-(2-alkilszulfo-2-fenil)-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavak (a továbbiakban penicillinszármazékok) és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására. A képletben R legalább 7 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoportot jelent. 6-amino- 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav (a továbbiakban: 6-aminopenicillánsav) N-acilezésével az eddigiekben számos penicillinszármazékot állítottak elő, továbbá elkészítették a 6-aminopenicillánsav különböző karbonsavakkal vagy karbonsav-származékokkal alkotott sóit is. Az így előállított ismert penicillinszármazékok azonban többnyire rendelkeznek az alábbi hátrányok valamelyikével: 1. nem hatnak a Gram-negatív baktériumok ellen 2. hatástalanok az úrt. penicillin-G-rezisztens baktériumtörzsek (pl. számos Staphylococcus aureus) ellen 3. lényegileg nem fejtenek ki antimikrobiális hatást a Pseudomonas nemhez tartozó mikroorganizmusok ellen. Az ismert penicillinszármazékok között mindössze az a-szulfobenzil-penicillin-mentes a felsorolt hátrányoktól, azaz ez a származék erős hatást fejt ki Gram-pozitív baktériumok és Gram-negatív baktériumok, így Pseudomonas nembeli törzsek és a penicillin-G-rezisztens törzsek ellen. Az újabb vizsgálatok azonban megállapították, hogy ez a penicillin-5 származék orális adagolás esetén nem biztosít kellően magas vérszintet. (S. Morimoto és mt., Journal of Medicinal Chemistry 15, (1972) 1105 és 1108.) Vizsgálataink során meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű penicillinszármazékok és 10 gyógyászatilag alkalmazható sóik a gasztrointesztinális traktusból sokkal jobban felszívódnak a vérbe és a szövetekbe, mint az a-szulfobenzil-penicülin, itt azonban átalakulnak és nagy a-szulfobenzilpenicillin-szintet biztosítanak. 15 A végzett kísérletek szerint a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű penicillinszármazékok és sóik embereken és emlősállatokon mért toxicitása igen kicsi. A találmány tárgya tehát eljárás orálisan igen jól 20 abszorbeálódó, Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok, továbbá a Pseudomonas nembeli baktériumtörzsek ellen jó hatást mutató (I) általános Jcépletű penicillinszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik nagyiparilag megvalósítható előállítására. A talál-25 mány az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati kompozíciókra is vonatkozik. Az (I) általános képletben az R helyettesítő legalább 7 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsopor-30 tot jelent. Ezekre a csoportokra az alábbi példákat 167969 1