167949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyettesített nitrobenzofenonok előállítására
167949 B9 = 3-nitro-4-(N,N-di-izobutil)-amino-benzofenon Bn = 3-nitro-4(N-metil-piperazino)-benzofenoneto-bromid p. o. = per os S. E. = standard error Indukciós hatás Dózis Anyag p. o. mg/mk Alvásidő átl±S. E. mind kontroll -fenobarbitál 60 B2 60 19,4 ±1,88 14,2 ± 1,88* 14,6 ±1,63* * p 0,05 szignifikancia 5% alatt Lázcsökkentő hatás Anyag Hőmérséklet csökkenés °C fenacetin B9 -1,1 -1,0 10 15 20 A B2 jelzésű anyag indukáló hatása fenobarbitál 25 hatásával megegyezik. A fenobarbitál azonban jelentős központi idegrendszeri hatással rendelkezik, amely a kísérleti állatoknál ataxiában, szedációban és antikonvulzív hatásként jelentkezik. A B2 anyagnak az alkalmazott dózisban nincs központi idegrendszeri 3C hatása. A B9) B n jelzésű anyag lázcsökkentő hatása megegyezik a fenacetin hatáserősségével. Az általunk vizsgált vegyületek toxicitása kedvezőbb és állatkísérletben vesekárosító hatásuk nincs. 35 A találmány szerinti új vegyületek továbbá értékes kiindulási termékek gyógyászatilag hatásos vegyületek szintézisénél. A találmány eljárás az új, (I) általános képletű helyettesített nitro-benzofenonok és savaddíciós-, 40 vagy kvaterner ammónium sóik előállítására — e képletben Rx és R 2 azonosak, vagy különbözőek lehetnek és telített vagy telítetlen egyenes vagy elágazó szénláncú 1-12 szénatomszámú alkilcso- 45 portot, aril(l-4 szénatomszámú)alkilcsoportot, telített vagy telítetlen 3-8 szénatomszámú cikloalkilcsopoitot vagy fenilcsoportot jelentenek, vagy Rt és R 2 együttesen szén-, nitrogén- vagy oxigénatomon 50 keresztül adott esetben szubsztituenseket tartalmazó gyűrűt alkotnak, mimellett ha R! jelentése metilcsoport, R2 -nek metilcsoporttól eltérő szubsztituenst kell képviselnie — 55 azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 3-nitro-benzofenont — e képletben X jelentése halogénatom - valamely (III) általános képletű szekunder aminnal — e képletben Rj és R2 jelentése a fentiekkel megegyezik - reagáltatunk, adott esetben az így 60 kapott terméket savaddíciós —, vagy kvaterner ammónium sóvá alakítjuk vagy, ha a terméket savaddíció sója alakjában kapjuk, kívánt esetben a megfelelő bázissá alakítjuk és/vagy a szabad bázis savaddíciós vagy kvaterner ammónium sóját képezzük. 65 Az (I) általános képletű, új vegyületeket például oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 3-nitro-benzofenont — ebben a képletben X jelentése halogénatom - valamely (III) általános képletű szekunder aminnal - mely képletben R, és R2 jelentése a fentiekkel megegyezik - reagáltatunk és az így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben sóvá vagy kvaterner sóvá alakítjuk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, valamely — a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas - bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például szénhidrogéneket, mint benzint, benzolt, toluolt, halogénszénhidrogéneket, mint kloroformot, étereket, mint a dioxánt, alkoholokat, mint etanolt, észtereket, mint etilacetátot alkalmazhatunk. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat, vagy a (III) általános képletű amin fölöslegét alkalmazhatjuk. Ha hidrogénhalogenidet megkötő szerként a (III) általános képletű amin fölöslegét vagy valamely tercier szerves bázist használunk, ezek egyszersmind oldószerül is szolgálhatnak. A reakciót 20 °C és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 60—140 °C között végezhetjük. A reakció lejátszódása után — mely vékonyrétegkromatográfiával jól követhető - a terméket izoláljuk. A reakcióelegy feldolgozása történhet például oly módon, hogy a reakcióelegyet vízre öntjük, majd a terméket oldószeres extrakcióval különítjük el. A szerves fázist vízzel halogénmentesre mossuk, az oldószert szárítás után ledesztilláljuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a terméket kicsapjuk, szűrjük, vízzel halogénmentesre mossuk, szárítjuk. A nyers terméket oldószeres kezeléssel és/vagy kristályosítással tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű, új vegyületek adott esetben ismert módon szervetlen vagy szerves savakkal, mint például sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metán-szulfonsav, etánszulfonsav, ecetsav, tejsav, oxálsav, fumársav, maleinsav, borkősav, citromsav, borostyánkősav, mandulasav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav savaddíciós sóikká alakíthatók. Továbbá kívánt esetben az (I) általános képletű új vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel kis szénatomszámú telített vagy telítetlen alkilhalogenidekkel, benzilhalogeniddel, illetve kis szénatomszámú telített vagy telítetlen egyenes szénláncú álkilszulfátokkal kvaterner ammóniumvegyületekké alakíthatjuk át. Az (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós, illetve kvaterner sóikból önmagában ismert módszerek szerint felszabadíthatjuk és a bázisokat adott esetben más sóvá vagy kvaterner sóvá alakíthatjuk. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) és (III) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek. A találmány szerinti farmakológiailag hatékony vegyületek gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk és az ilyen gyógyászati készítmények a találmány szerinti új vegyületeket szerves vagy szervetlen, szilárd, vagy folyékony, gyógyászatilag felhasználható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák és az ilyen készítmények enterális, parenterális vagy topikus adagolásra alkalmasak. Hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazunk, amelyek az új vegyüle-2
