167948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenil-benzil-piperidin-származékok előállítására

3 167948 4 vegyületeknek központi idegrendszert izgató és depressziót előidéző hatása csekély, így különösen hasznosak, mint antihisztaminok, allergiaellenes szerek hatóanyagai, továbbá mint bronchús-tágítók. A találmány szerinti vegyületek legelőnyösebb 5 képviselői azok a (III) általános képlet körébe tartozó (V) képletű vegyületek, ahol n értéke 3, Z jelentése pedig megegyezik az előzőekben megadottakkal. A találmány oltalmi köre kiterjed az előzőekben említett vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható 10 savaddíciós sóira, geometriai izomerjeire és ezek sóira is. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói a megfelelő savakkal alkotott addíciós sók. Megfelelő szervetlen savak 15 példái a következők: klórhidrogén, brómhidrogén, kénsav, foszforsav és hasonló savak. Megfelelő szerves savak a következők: karbonsavak, például ecetsav, propionsav, glikolsav, pirosszőlősav, tejsav, almasav, maionsav, borostyánkősav, fumarsav, borkősav, cit- 20 romsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav és dihidroximaleinsav, benzoesav, fenilecetsav, 4-aminobenzoesav, 4-hidroxibenzoesav, antranilsav, fahéjsav, szilicilsav, 4-aminoszalicilsav, 2-fenoxibenzoesav, 2-acetoxibenzoesav, mandulasav és hasonló savak; szül- 25 fonsavak, például metánszulfonsav, etánszulfonsav, ß-hidroxietanszulfonsav és hasonló savak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek példáiként a következőket említjük meg: 4 '-fluor-4-[4-(difenil-metilen-piperidino]-butirofenon, 30 3 -[4 -( difenil-metilén-piperidino]-l -(2-tienil)-l -propánon, 4-[4-(difenil-metilén-piperidino)-butirofenon, 4'-etü4-[4-difenil-metil-piperidino]-butirofenon, 4'-fluor-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]- 35 butirofenon, 4'-fluor-3-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-propiofenon, 4'-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-4'-piperidi-no-butirofenon, 40 2-[4-difenil-metil-piperidino)-acetofenon, 4'-etil-3-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil(-piperidino]-propiofenon, 4'-di-n-propilamino-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-pipe-ridinoj-butirofenon, 45 4'-terc-butil4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]butirofenon és hasonló származékok. A találmány szerinti legelőnyösebb vegyületek példáiként a következő vegyületeket soroljuk fel: 4'-etil-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-butiro- 50 fenon, 4-[4-(a-hidroxi-a-ferdl-benzü)piperidmo]4'-piperidi-no-butirofenon, 4 - [ 4 -( a -h idroxi-a-fenil-benzil)-piperidino] 4'-dimetilamino-butirofenon, 55 4[4-(a-hi"droxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-butirofenon, 4 - [4 -(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]4'-metoxibutirofenon, 4'-terc-butil-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]- grj butirofenon, 4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidino]-l-(2-tienil)-1-butanon, 4' -fluor4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidinol-bu-tirofenon és hasonló származékok. 65 A találmány szerinti vegyületek antihisztaminokként, allergiaéllenes szerek hatóanyagaiként és bronchús-tágítókként használhatók, beadhatók önmagukban vagy gyógyszerészeti vivőanyagokkal együtt. E vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerészeti készítmények szilárdak vagy folyadék alakúak, például tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. A találmány szerinti vegyületek orálisan, parenterálisan, például szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, orron keresztül vagy nyálkahártyán át, így az orr, torok és légcső nyálkahártyáján keresztül, például olyan aeroszol spray-ben, amely a találmány szerinti vegyületek spray vagy száraz por alakú kis részecskéit tartalmazza, adhatók be. A beadásra kerülő új vegyületek mennyisége változó lehet és függ a betegtől és a beadás módjától. Az adagolt új vegyületek mennyisége tág határok között ingadozhat, mégpedig a testsúly 1 kg-jára számítva 0,01 mg és 20 mg között változhat az elérni kívánt hatásnak megfelelően. A kívánt antihisztamin; allergiaellenes és bronchús-tágító hatás például elérhető olyan tabletták naponta 1 -4 alkalommal való beadása útján, amelyek a találmány szerinti vegyületeket 1 —50 mg mennyiségben tartalmazzák. A szilárd adagolási egységek szokásos típusúak lehetnek, így a szilárd forma az ismert zselatin típusú kapszula lehet, amely találmány szerinti új vegyületet és vivőanyagot, csúsztatóanyagot, semleges töltőanyagokat, mégpedig laktózt, a szacharózt, kukoricakeményítőt és hasonló anyagokat tartalmaz. Egy másik kiviteli forma esetén az új vegyületeket hagyományos tabletta-alapokkal, így laktózzal, szacharózzal, kukoricakeményítővel és hasonló anyagokkal, továbbá kötőanyagokkal, így arabgumival, kukoricakeményítővel vagy zselatinnal, szétesést elősegítő anyagokkal, így kukoricakeményítővel, burgonyakeményítővel vagy alginsawal és csúsztatószerrel, így sztearinsawal vagy magnéziumsztearáttal együtt tablettázzuk. Az új hatóanyagok beadhatók e vegyületek fiziológiailag elfogadható hígítókkal és valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal, amely steril folyadék, így víz vagy olaj lehet, készített oldatai vagy szuszpenziói alakjában. E készítményekhez felületaktív anyagok és egyéb gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagok is adhatók. Olajként kőolajtermékek, állati és növényi eredetű olajok vagy szintetikus olajok, mint például földimogyoróolaj, szójaolaj, ásványolajtermékek és hasonló olajok említhetők. Általában víz, sóoldat, vizes dextróz és hasonló cukoroldatok, továbbá glikolok, így propilénglikol vagy polietilénglikol az előnyös folyékony vivőanyagok, különösen befecskendezhető oldatok készítésénél. Aeroszolként történő használatra az új vegyületeket oldat vagy szuszpenzió alakjában nyomás alatt levő tartályba visszük gáz alakú vagy cseppfolyósított hajtóanyaggal, például diklórdifluormetánnal, diklórdifluormetán és diklórdifluoretán elegyével, széndioxiddal, nitrogénnel, propánnal és hasonló anyagokkal, továbbá szokásos adalékanyagokkal, így segédoldószerekkel és nedvesítő szerekkel, amennyiben erre szükség van vagy ez kívánatos. Az új vegyületek beadhatók nyomás nélküli készülék segítségével, így ködképző vagy porlasztó segítségével. 2