167934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

19 167934 20 hosszat 30-40 °-on keverjük, 1 liter vízbe öntjük, és a kiváló vörösbarna terméket szűrőre visszük, és vízzel mossuk. A nyersterméket metanolból átkristályosítva 14,6 g 4 - fluor-1,2-bisz-(3-metoxikarbonil - 2 - tioureido) - benzolt kapunk. Bomlás közben 183-185°-on olvad. a) Hasonló módon eljárva, de 4-fluor-o-feniléndiamin helyett egyenértékű mennyiségű 4-acetilo- feniléndiaminból, 4-benzoil-o-feniléndiaminból, 4-metoxi-karbonil-amino-o-feniléndiaminból, illetve 4-acetamidoo-feniléndiaminból kiindulva 3,4-bisz-(3-metoxikarbonil-2-tioureido)-acetofenont(op. 202-203°, bomlik), 3,4 - b i s z-(3-metoxikarbonil-2-tioureido)-benzofenont (op. 187-188°, bomlik), 4-metoxikarbonil-amino-1,2-bisz(3-metoxi-karbonil-2-tioureido)-benzolt (op. 148-150°, bomlik), és 4-acetamido-l,2-bisz-(3-metoxikarbonil-2-tioureido)-benzolt (op. 183—185° bomlik) kapunk. b) Hasonló módon eljárva, de metilklórformiát helyett egyenértékű mennyiségű etilklórformiátot használva, 4-fluor-l ,2-bisz-(3-etoxikarbonil-2-tioureido)benzolt kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 191-193°. 3. példa 4,0 g (0,0112 mól) 3,4-bisz-(3-metoxikarboml-2-tioureido)-anilinnak és 1,78 g (0,0212 mól) nátriumhidrogén-karbonátnak 50 ml száraz acetonnal készült oldatához keverés közben 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 1,66 g (0,0212 mól) acetilkloridot. Eközben a reakciókeverék hőmérséklete magától 30°-ra emelkedik. A hozzáadás befejeztével a keveréket visszafolyatás és keverés közben 6 óra hosszat forraljuk, lehűtjük, és vízbe öntjük. A kivált szilárd terméket szűrőre visszük, vízzel mossuk, és etanolból átkristályosítva 4 - a ce t amido-1,2-bisz-(3-metoxikarbonil-2-tioureido)benzolt kapunk. Bomlás közben 183—185°-on olvad. Hasonló módon eljárva, de az acetilkloridot egyenértékű mennyiségű metilklórformiáttal helyettesítve 1,2-bisz-(3-metoxikarbonil-2-tioureido)4-metoxikarbonil - amino - benzolt kapunk. Bomlás közben 148-150°-on olvad. A kiindulási anyagként használt 3,4-bisz-(3-metoxikarbonií-2-tioureido)-anilin a következőképpen készül: 128 g (1,32 mól) kálium-tio-cianátnak 450 ml száraz acetonitrillel készült kevert szuszpenziójához hozzácsepegtetünk 113,4 g (1,20 mól) metilklórformiátot. A reakciókeverék hőmérséklete magától 35°-ra emelkedik. A keverést 30-40°-on 2 óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeveréket 25°-ra hűtjük, és részletekben 30 perc alatt, keverés közben hozzáadunk 45,9 g (0,30 mól) 4-nitro-o-feniléndiamint. A reakciókeverék hőmérséklete magától 35°-ra emelkedik. A keverést 30-40°-on még 3 óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeveréket 3 liter vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűrőre visszük, vízzel mossuk, és acetonitrilből átkristályosítva 93,7 g nyers 1,2-bisz-(3-metoxikarbonil-2-tioureido)4-nitrobenzolt kapunk. A bomlás közben 169—171°-on olvadó termék elég tiszta a következő lépésben való felhasználáshoz. Ebből a nyerstermékből 4,0 g-ot acetonitrilből átkristályosítva 3,1 g 1,2-bisz-(3-metoxikarbonil-2-tioureido)-nitrobenzolt kapunk. Bomlás közben 174-176°-on olvad. 9,7 g (0,025 mól) l,2-bisz-(3-metoxikarbonil-2-tiouréido)4-nitrobenzolt és 1,13 g vas(H)klorid- tetrahidrátot együtt finoman porítunk, és 110 ml metanol és 10 ml víz elegyében szuszpendálunk. Az erőteljesen kevert szuszpenziót felforraljuk, és részletekben 5 5 perc alatt hozzáadunk 6,53 g redukált vasport. Ezután a reakciókeveréket visszafolyatás közben még 45 percig forraljuk, majd szűrőre visszük. A sötétbarna szűrőlepényt 2 ízben 120-120 ml forró metanollal extraháljuk, a forró metanolos oldatokat egyesítjük a 10 forró vizes-metanolos szüredékkel, és 200 ml-re bepároljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és a kivált csapadékot szűrőn elválasztva 4,7 g 3,4-bisz-(3-metoxikarbonil-2- tioureido)-anilint kapunk, piszkosfehér kristályok alakjában. Bomlás közben 186-187°-15 on olvad. 4. példa 14,3 g (0,010 mól) 2-klóretil-klórformiátot hozzácsepegtetünk 11,7 g (0,12 mól) káliumtiocianát 100 20 ml száraz acetonitrillel készült kevert szuszpenziójához. A reakcióhőmérséklet magától 40°-ra emelkedik. A keverést 30-40°-on 2 óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeveréket leszűrjük, és víztiszta szüredéket 15 perc alatt, a hőmérsékletet külső hűtéssel 15-20°-25 on tartva keverés közben hozzácsepegtetjük 10,8 g (0,10 mól) o-feniléndiaminnak 50 ml száraz acetonitrillel készült oldatához. Ezután a reakciókeveréket 30-40°-on 2 óra hosszat keverjük, majd 1 liter vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűrőre visszük, vízzel 30 mossuk, és metanolból kikristályosítva 14,9 g l-(2-klóretoxikarbonil)-3-(2-aminofenil)-tiokarbamidot kapunk. Bomlás közben 173-174°-on olvad. Hasonló módon eljárva, de a 2-klóretil-klórformiá-35 tot egyenértékű mennyiségű propargilklór-formiáttal, illetve 2-etoxi-etilklórformiáttal helyettesítve 1-propargil-oxi-karbonil-3(2- aminofenil)-tiokarbamidot (op. 153-155°, bomlik), illetve l-(2-etoxi-etoxi-karbonil> -3-(2-aminofenil)-tiokarbamidot op. 128-130°) ka-40 punk. 5. példa 20,8 g (0,214 mól) kálium-tio-cianátnak 150 ml száraz acetonitrillel készült szuszpenziójához, a reak-45 ciókeverék hőmérsékletét enyhe külső hűtéssel 20-22°-on tartva keverés közben hozzácsepegtetünk 18,4 g (0,195 mól) metil-klór-formiátot, és a keverést 30—35°-on 2 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket jégfürdőben 15°-ra hűtjük, és 10 perc 50 alatt, a reakcióhőmérsékletet 15—20°-on tartva részletekben hozzáadunk 22,6 g (0,0974 mól) 2-ciklopropilkarbonamido-5-n-butilanilint. A hozzáadás befejeztével a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 1 liter vízbe öntjük. A kivált 55 nyersterméket szűrőre visszük, vízzel mossuk, megszárítjuk, és etilacetátból átkrisátlyosítva 25,7 g 1-metoxikarbonil - 3 -{2-ciklopropilkarbonamido-5-n-butilfenil)-tiokarbamidot kapunk. Olvadáspontja 178-180° (bomlik). 60 Hasonló módon eljárva, de a 2-ciklopropilkarbonamido-5-n-butilanilint egyenértékű mennyiségű 2-acetamido-5-n-butilanilinnal, 5-n-butil-2-formamidoanilinnal, 5-n-butil-2- etoxi-karbonilaminoanihnnel, 2- formamido-5-izopropoxi- -karbonil-amino-anilinnal, 65 2—N-metil-acetilamino-anilinnal, illetve 2-acetamido-10