167933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzoxazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 167933 8 alkohol, 2-[2-(4-trifluormetilfenil)-5- és 6-benzoxazolil] -propilalkohol, 2-[2-(4-metilfenil)-5- és 6-benzoxazolil]-propilalkohol, 2-[2-(4-brómfenil)-5- és 6- benzoxazolil]-propilalkohol, 2-[2-(4-fluorfenil)-5- és 6-benzoxazolil]-propilalkohol, 2-[2-(2-metilfenil)-5- és 6-benzoxazolil]-propilalkohol, 2-[2-(2-metoxifenil)-5- és 6-benzoxazolil]- pro-pilalkohol, C (ii) továbbá a fenti alkoholok 1 -4 szénatomos alkilésztereit. A legelőnyösebb vegyületeknek mutatkoznak az alábbiak:, D (i) 2-[2-fenil-5- és 6-benzoxazolil]-propionsav, 2-[2-(3,4-dimetoxifenil)-5- és 6-benzoxazolil] -propionsav, 2-[2-(3,4-metiléndioxifenil)-5- és 6-benzoxazolil]-propionsav, 2-[2-(2-klórfenil)-5- és 6-benzoxazolil]-propionsav, 2-[2-(2-fluorfenil)-5- és 6-benzoxazolil]-propionsav, 2-[2-(2-metilfenil)-5- és 6-benzoxazolil]-propionsav, 2-[2-(3,4-diklórfenil)-5- és 6-benzoxazolil]-propionsav, 2-[2-(3,5-diklórfenil)-5- és 6-benzoxazolil]-propionsav, 2-[2-(2,4-diklórfenii)-5- és 6-benzoxazolil]-propionsav, 2-[2-(3-klórfenil)-5- és 6-benzoxazolil]-propionsav, 2-[2-(3-trifluormetilfenil)-5- és 6-benzoxazolil] -propionsav, 2-[2-(3-fluorfenil)-5- és 6-benzoxazolil]-propionsav, 2-[2-(3-metüfenil)-5- és 6-benzoxazolil]-propionsav, 2-[2-(4-jódfenil)-5- és 6-benzoxazolil]-propionsav, 2-[2-(4-klórfenil)-5- és 6-benzoxazolil]-propionsav, 2-[2-(2-hidroxi-4-klórfenil)-5- és 6-benzoxazolil]-propionsav, 2-[2-(4-brómfenii)-5- és 6-benzoxazolil]-propionsav, 2-[2-(4-nitrofenil)-5- és 6-benzoxazolil]-propionsav, 2-[2-(4-fluorfenil)-5- és 6-benzoxazolil]-propionsav, 2-[2-{3-nitro-4-klórfenil)-5- és 6-benzoxazolil]propionsav, 2-[2-(4-metilfenil)-5- és 6-benzoxazolil ]-propionsav, 2-[2-(2-acetilfenil)-5- és 6-benzoxazolil]-propionsav, 2-[2-(4-trifluormetilfenil)-5- és 6-benzoxazolil)propionsav, 2-[2-(4-metoxifenü)-5- és 6-benzoxazolil]-propionsav, 2-[2-(4-metilszulfonilfenil)-5- és 6-benzoxazo-lil]-propionsav, 2-[2-{2-metoxifenil)-5- és 6-benzoxazolil]-propionsav, D (ii) és a fenti savak nátrium, kálium, alumínium, és 5 ammónium sói, D (iii)és a fenti savak 1 —4 szénatomos alkil-, amino(1 -4-szénatomos)-alkil-, dimetilamino-(l—4 szénatomos)- alkil- és dietilamino-(l-4 szénatomos)-alkilészterei. 10 Abban az esetben, ha X jelentése hidrogénatom és Y jelentése H2N, ä vegyület ciklizálását egy ciklizálószer jelenlétében végezzük, amely ciklizálószer az R4 csoport leadására képes (2-7 szénatomos acilaminotól eltérő csoport) ezt követően, amennyiben a 15 kapott vegyületben Z jelentése nem egyezik meg R3 jelentésével, azt ismert módon R3 -csoporttá alakítjuk, majd kívánt esetben, ha a kapott vegyületben Y jelentése aminocsoport, a vegyületet acilezzük, amikor is megkapjuk az I általános képletű vegyületet, amely -20 ben R4Y jelentése 2—7 szénatomos acilaminocsoport. Az X helyében hidrogénatomot és Y helyében H2 N-csoportot tartalmazó III általános képletű vegyület gyűrűzárásánál, amennyiben Z csoport is reagálhat az alkalmazott ciklizáló szerrel, a reakció során 25 többféle vegyület elegyét kaphatjuk. A nemkívánatos vegyületeket a reakcióelegyből ugyan eltávolíthatjuk, azonban célszerű olyan III általános képletű vegyületekből kiindulni, amelyben a Z csoport nem képes a ciklizálószerrel reagálni. így abban az esetben, ha Z 30 jelentése egy R3 csoporttá alakítható csoport, úgy ez célszerűen hidrogén- vagy halogénatom, abban az esetben, ha Z jelentése R3 -mal azonos, célszerűen nitrilcsoportot, vagy észterezett karboxil-, észterezett hidroximetil-, karbonsavamid-csoport, vagy karbon-35 savsót jelent. Az X helyében hidrogénatomot és Y helyében R10 CONH- vagy X helyében R10 CO- és Y helyében H2 N-csoportot tartalmazó III általános képletű vegyület ciklizációját hőkezeléssel és/vagy savas kö-40 zegben, így például sósav vagy polifoszforsav jelenlétében végezzük. Abban az esetben, ha X jelentése hidrogénatom és Y jelentése Rw CH=N-csoport a gyűrűzárást egy oxidálószer, mint ólom-tetraacetát, vagy nikkelperoxid jelenlétében könnyen véghezvihetjük. 45 Amennyiben X helyében hidrogénatomot és Y helyében H2N-t tartalmazó III általános képletű vegyületből indulunk ki, a ciklizálószert elkeverjük a III általános képletű vegyülettel általában valamely oldószerben. Oldószerként alkalmazhatunk vizet vagy 50 szerves oldószert, mint piridint. A reakciót szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten végezzük, majd a reakciót hőkezelés segítségével teljessé tesszük. Ciklizálószerként alkalmazhatunk valamely RioCOOH, (RioCO)2 0, R IO COC1, 55 R10 CONH, Ri 0 CONHNH 2 , R 10 CN, R 10 C(OR')= NH és R10 CC1=NR' vegyületet, ahol R 10 jelentése a megadott és R' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ciklizálószerként alkalmazhatunk továbbá ciánhalogenidet, célszerűen ciánbromidot, abban az eset-60 ben, ha Y jelentése H2 N-csoport; vagy ha Y jelentése HO csoport foszgént alkalmazhatunk. Mint fent említettük, abban az esetben, ha Z jelentése nem egyezik meg R3 jelentésével, a gyűrűzárást követően a Z csoportot R3 csoporttá kell 65 átalakítani. Mint ismeretes, számos csoport átalakít-4
