167925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinszármazékok előállítására
15 167925 16 C°-on keverjük, majd betöményítjük. Az így kapott olajat V7( ecetsavval átitatott szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként toluol-aceton-ecetsav 6:2:1 keverékét használva. A célterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Így 120 mg fehér színű l-(l-karboxi-2-metilprop-2-enil)-3-fenoxiacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-ont kapunk. A termék szerkezetét a PMR és IR spektrumok igazolják. 13. példa 12.9 g (30 mmól) j3-etoxi-a-naftil-penicillin-S-szulfoxid. 30 ml (175 mmól) N-trimetil-szilil-szukcimid és 100 ml dimetilacetamid keverékét 4,5 órán át 100 C°-on keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és az olajos maradékhoz 100 ml toluolt adunk, ekkor a szukcinimid átkristályosodik. A kristályokat kiszűrjük és a szűrletet, amely az 1-(1-trimetil-szilil-oxikarbonil - 2-metilprop-2-enil) - 3-j3-etoxi-a-natfoilamino -4-szukcinimidotio- azetidin-2-ont tartalmazza, vákuumban bepároljuk, a maradékot 150 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot 4 C°-ra lehűtjük és 4 n sósavval 2,6 pH-értékre beállított vizes ecetsavoldattal mossuk. (3 x 500 ml). Az etilacetátos oldatot aktívszénnel kezeljük, az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként ecetsav-aceton-toluol 1:2:8 keverékét használva. 1,0 g l-(l-karboxi-2-metilprop 2-enil)-3-j3 -etoxi-a-naftoilamino-4-szukcinimidotio-azetidin-2-ont kapunk. PMR spektrum: 6-értékek: 1,31 (t, 3; J = 6,5 Hz): 1,80 (s, 1): 2,57 (s, 4); 4,05 (q, 2; J = 6,5Hz):4,84 (s, 1): 5,00 (s, 2); 5,10 (d, 1: J = 4,5 Hz); 5,41 és 5,53 (dd, 1: J = 4.5 Hz és J = 7,5-Hz); kb. 6,85-7,80 (m, 6): 8,06 (d, l:J = 7,5Hz). IR spektrum (KBr): 3300, 3000, 1790, 1780, 1735, 1520, 1310, 1260, 1160 cm" 1. 14. példa 1,8 g (5 mmól) fenoxi-metil-penicillin-S-szulfoxid és 6,6 g (30 mmól) N-trimetil-szilil-ftálimid keverékét 35 ml dimetilacetamidban 2 órán át 100 C°-on melegítjük. A reakciókeveréket, amely az l-(l-trimetil-szilil-oxikarbonil-2-metilprop-2-enil)-3-fenoxiacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont tartalmazza, szárazra pároljuk, 30 ml diklórmetánnal kezeljük és szűrjük. A szűrletet koncentráljuk és 1% ecetsavval átitatott szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 0,5% ecetsavat tartalmazó toluolaceton 4:1 keverékét használjuk. így kapjuk az 1 -(1 -karboxi-2-metilprop-2-enil)-3-fenoxi-acetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont. A hozam 1,11 g (2,24 mmól) vagy 45%. PMR spektrum: ő-értékek: 1,97 (s, 3); 4,66 (s, 2); 4,85 (s, 1); 5,12 (széles s; 2); 5,24 (d, 1;J = 5,0 Hz); 5,50 (dd, 1; J = 5,0 Hz és J = 8,5 Hz); 6,9-7,9 (egymást fedő jelek, 9); 8,39 (d, 1; J = 8,5 Hz). IR spektrum (KBr): 3300, 1780, 1740, 1710, 1660, 1590, 1520, 1490, 1360, 1290, 1220, 1170, 1090, 1060 cm" 1. 15. példa A) 200 g (0,57 mól) benzilpenicillin-S-szulfoxid, 600 ml (3,68 mól) N-trimetil-szilil-szukcinimid és 2000 ml dimetilacetamid keverékét nitrogénatmoszférában 5 órán át 100C -on keverjük. A reakciókeveréket koncentráljuk, majd 2000 ml etilacetáttal hígítjuk és háromszor mossuk összesen 1750 ml, 2 n sósavval 1,8 pH-értékre pufferolt 2%-os ecetsavval. 5 A szerves fázist szűrjük, a szűrletet magnéziumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, sűrű olajjá koncentráljuk és az olajat kevés kloroformban oldjuk. Ezt a keveréket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként koroform-toluol 1:4, toluol-aceton 5:1 10 és toluol-aceton (4- l%ecetsav)5:l keverékeket használva. Ezt az eljárást a főfrakcióknál megismételve két terméket izolálunk, az l-(l-karboxi-2-metilprop-2-e n il)- 3 -f en ilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-ont (19 g) és a 7-fenilacetamido-A3 -dezacetoxi-cefa-15 losporánsavat (10 g). A termékek szerkezetét a PMR és IR spektrumok igazolják. B) 1,1 g (3 mmól) 6-ftálimido-penicillánsav-R-szulfoxidot 20 ml dimetilacetamidban oldva 100 C°-on 4 g (18 mmól) N-trimetil-szilil-ftálimiddel 20 kezelünk. 4 óra múlva a keveréket, amely az l-(l-trimetil-szilil-oxikarbonil-2-metilprop-2-enil)-3-ftálimido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont tartalmazza, koncentráljuk, a maradékot 30 ml diklórmetánban oldjuk és az oldatot szűrjük. A szűrletet 1% ecetsavval átitatott 25 szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 0,5% ecetsavat tartalmazó toluol-aceton 4:1 keveréket használva. Ily módon 100 mg 7-ftálimido-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsavat és 210 mg l-(l-karboxi-2-metilprop-2-enil)-3-ftálimido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont 30 kapunk, amely dimetilacetamiddal van szennyezve. PMR spektrum: 5-értékek: 2,14 (s, 3); 5,13 (s, 1); 5,32 (s, 2); 5,44 (d, 1, J = 5,0 Hz); 5,75 (d, 1; J = 5,50 Hz); 7,7-8,1 (egymást fedő jelek, 8). IR spektrum (KBr): 1780, 1770, 1740, 1710, 35 1600, 1390, 1280, 1050 cm~'. 16. példa 430 mg l-(l-karboxi-2-metilprop-2-enil)-3-fenilacetamido-3-szukcinimidotio-azetidin-2-on (az 1 B) 40 példa szerint előállítva) 0,8 ml N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamid, 0,2 ml 5,8 mólos diklóretános a-pikolinhidrobromid-oldat, 0,2 ml a-pikolin és 7 ml benzol keverékét 3 órán át 80 C°-on melegítjük. A reakciókeveréket jeges víz és etilacetát elegyébe öntjük. A 45 kivált terméket 7 pH-értéken etilacetáttal mossuk, a vizes fázist 3,2 pH-értéken etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatot szárazra pároljuk és a maradékot dietiléterrel kezeljük. Az így kapott termék a vékonyréteg-kromatogram szerint azonos a 7-fenil-acetami-50 do-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav standard mintájával. A hozam 100 mg vagy 30%. A termék szerkezetét az IR spektrum és a kísérleti mikroorganizmusként Escherichia coli-t használó mikrobiológiai vizsgálat igazolja. 55 17. példa 45 mg l-(l-metoxikarbonil-2-metilprop-2-enil)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-on (az 1 D) példa szerint előállítva) 0,05 ml N,0-bisz-(trimetil-60 szilil)-acetamid 0,02 ml 5,8 mólos diklóretános a-pikolin-hidrobromid oldat, 0,02 ml a-pikolin és 0,7 ml benzol keverékét 3 órán át 80 C°-on melegítjük. A reakciókeveréket 3 ml etilacetáttal hígítjuk, sósavoldattal és vízzel mossuk, molekulaszitán szárítjuk és 65 szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk s
