167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
29 167924 30 egyes esetekre alkalmazva. A kitermelések az első kísérlet eredményei, ezek tehát nem tekinthetők abszolút értékeknek. A) Vízmentes körülményeket alkalmazva 17 mmól kb. 90% tisztaságú a-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-pro- 5 pionsavat (= 3,a-dimetil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav) 40 ml toluolban oldunk. Az oldathoz kb. 20,5 mmól n-propil-izocianátot és kb. 60 mg katalizátort (4-metoxi-piridin-1-oxid. 1H2 0 N-vinil-imidazollal készített telített oldata) adunk. A reakciókeverék felületén io folytonosan lassú áramban nitrogéngázt vezetünk keresztül, és eközben az elegyet 5,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot etilacetátdietiléter 1:1 keverékének 100 ml-ében feloldjuk. Az 15 oldatot 2,0 pH-értéken négyszer 10 ml vízben extraháljuk. Az egyesített savas extraktumokat 10 ml etilacetáttal mégegyszer extraháljuk, majd elöntjük. A két szerves fázist egyesítjük, és 7,0 pH-értéken háromszor 10 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített extraktu- 20 mokat 10 ml etilacetáttal mossuk, és elöntjük. Az egyesített szerves fázisokat aktívszénnel kezeljük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban teljesen bepároljuk. A maradékot 20 ml n-hexánnal felkeverjük, majd dietilétert adunk hozzá 25 lassan, amíg a szilárd anyag csaknem teljesen feloldódik. Az oldatot szűrjük és fokozatosan —18 C°-ra hűtjük. A kristályos csapadékot kiszűrjük, n-hexánnal ismételten, majd igen hideg dietiléterrel mossuk. A hozam 1,7 g (kb. 50%). A végtermék tisztasága kb. 30 95% (a vékonyréteg-kromatogram és a PMR spektrum szerint). Op.: 52-53 °C. PMR (60 Mc, CDCU, tetrametilszilán, 5-értékek ppm-ben): 0,95 (triplettszerű, J «2 7,0 cps, 3H), bonyolult 8H abszorpciós rész 1,2-1,75 között, 35 amely 1,35-nél CH3 -triplettet mutat (J' «s 7,5 c ps), részlegesen rejtett CH2 -multiplett és CH 3 -dublett l,67-nél(J'^7,2 cps), 2,78 (q J' ** 7,5 cps, 2H), 3,25 (kvartettszerű, közepes J « 6,5 cps, 2H), 3,93 (q, J" = 7,2 cps, 1H), kb. 6,8 (széles s, kb. 0,8H). 40 B)a- (3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-propionsav (20 mmól), (kb. 90% tisztaságú), allilizocianát (kb. 24 mmól), toluol, 3,5 óra, a hozam oszlopkromatográfia után 2,7 g (64%) tiszta termék. Op.: 70-71 °C. IR (KBr-pasztüla, cm"1 ): 3280, 3070, 2980, 2940, 45 1650,1580,1550, 1240, 990, 940, 890, 750, 685. PMR (60 Mc, CCU, tetrametilszilán, S-értékek ppm-ben): 1,35 (t, J = 7,5 cps, 3H), 1,61 (d, J' = 7,2 cps, 3H), 2,72 (q, J = 7,5 cps, 2H), kb. 3,65-4,1 (multiplett, 3H), kb. 4,9-5,35 (multiple«, 2H), kb. 50 5,5-6,2 (multiplett, 1H), kb. 7,1 (széles s, kb. 0,9H). C) a- (3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-ü)-propionsav (11,8 mmól, kb. 90%-os tisztaságú), 4-klór-fenilizocianát (14 mmól), diklórmetán, kb. 50 mg 4-metoxi-piridin-1-oxid. 1H2 0 N-vinil-imidazollal készített telített 55 oldata (katalizátor), 4 óra, a kitermelés 1,85 g (kb. 60%) a legalább 95%-os tiszta termékre (a vékonyréteg-kromatogram és a PMR spektrum szerint). Op.: 130—13Í °C (benzolból végzett átkristályosítás után). IR (KBr-pasztüla, cm-1 ): 3260, 3190, 1675 (váll), 60 1655, 1585,1540, 1490, 1400, 1250, 840,765. IR (kloroform, cm-1 ): kb. 3400, kb. 3300, 1690, 1600,1580,1510-1550,1495,1395. (a vegyület monomer/dimer jelleget mutat). PMR (60 Mc, CDCI3, tetrametilszilán, ő-értékek 65 ppm-ben): 1,37 (t, J = 7,5 cps, 3H), 1,74 (d, J = 7,2 cps, 3H), 2,82 (q, J = 7,5 cps, 2H), 4,07 (q, J = 7,2 cps, 1H), 7,38 AA'BB' rendszerre jellemző spinfelhasadás centruma, 4H), kb. 9,0 (széles s, kb. 0,9H). D) 3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav (10 mmól), allilizocianát, toluol, 3,5 óra, a hozam a kloroformból kristályosított tiszta termékre 1,54 g (60%). Op.: 107,5-108.5 °C. IR (KBr-pasztilla, cm-1 ): 3290, 3100, 1655 és 1640 (váll), 1590, 1570, 1495, 1370, 1240, 1165, 1000, 735, 700. PMR (60 Mc, CDC13 , tetrametilszilán, ő-értékek ppm-ben): 6H abszorpciós terület kb. 3,75—4,15 között, CH2 szingulet 3,83-nál, egy CH 2 szingulett 4,06-nál és egy CH2 multiplett, kb. 4,85-kb. 5,35 (kiterjedt multiplett, 2H), kb. 5,5-6,1 (kiterjedt multiplett 1H), kb. 7,3 (C6 H S ) és kb. 7,1 (széles s) együtt kb. 5,8H. E) 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsav(9,l mmól), 4-klór-fenilizocianát (11 mmól), klórbenzol, 4-metoxi-piridin-1-oxid. 1H2 0 N-vinil-imidazollal készített telített oldatának kb. 40 mg mennyisége, 4 óra szobahőmérsékleten és 15 perc kb. 70 C°-on, a kitermelés a csaknem tiszta termékre 1,56 g (60%). Op.: 139-141 °C. IR (KBr-pasztilla, cm"1 ): 3255, 3195, 3130, 3075, 2950, 1660, 1610, 1590, 1545, 1495, 1400, 1450, 1260,975,895,840,760,710,690. PMR (60 Mc, CDCI3, tetrametilszilán, ő-értékek ppm-ben): 2,66 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 7,35 (AA'BB' rendszerre jellemző spinfelhasadás centruma, 4H), kb. 8,6 (széles s, kb. 0,8H). F) 3-metoximetil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav (6,5 mmól), 4-klór-feniliozianát (7,5 mmól), 3,5 óra, a hozam a csaknem tiszta termékre 1,4 g, toluolból átkristályosítva 1,15 g (63%). Op.: 114,5-115,5 °C. PMR (60 Mc, CDCI3, tetrametilszilán. S-értékek ppm-ben): 3,49 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,35 (AA'BB' rendszerre jellemző spinfelhasadás centruma, 4H), kb. 8,95 (széles s, kb. 0,8H). G) 3-hidroximetil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav (25,3 mmól), 4-klór-fenilizocianát (26,5 mmól), kb. 80 mg telített N-vinil-imidazolos 4-metoxi-piridin-loxid 1 H2 0 oldat, 25 ml diklórmetán és 40 ml 3,5-dimetil-l,2,4-oxadiazol elegye; 4 óra 20 C°-on, hozam: benzol-etilacetát-elegyből való átkristályosítás után 4,4 g (60%). Op.: 134-136 °C. IR (KBr-pasztilla, cm-1 ): 3480 (OH), 3250 (-NH), 3130, 3050, 1665, 1595, 1550, 1500, 1455, 1440, 1400, 1360, 1300, 1260, 1210, 1175, 1095, 845, 820, 760, 720, 680. PMR (60 Mc, kb. 1:1 arányú CDC13 - d 6 -DMSO elegy, TMS, ő -értékek ppm-ben): kb. 3,5 (széles, kb. 1H), 4,10 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,15-7,7 (AA'BB' rendszerre jellemző spinfelhasadás, 4H), 10,3 (s. kb. 0,9H). Ilyen körülmények között az izocianátcsoportot először és kizárólag a karboxilcsoport támadja meg. H) és I) Mindkét vegyület változó arányban képződik, ha 3-hidroximetil-l,2,4-oxadiazol-5-il-eceth savat (X) legalább 2 egyenérték 4-klór-fenilizocianáttal (Y) reagáltatunk. Az I. vegyület keletkezését viszonylag elősegíti, ha Y oldatát lassan adjuk hozzá X oldatához. Egy kísérletben 2,8 g X-et és 50 mg G) példában használt katalizátorkeveréket feloldunk 20 15
