167924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-[2-(1,2,4-oxadiazolil)- acetilamino]- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav- és 7-[2-(1,2,3-oxadiazolil)- acetilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
25 167924 26 IR (KBr-pasztilla, cm-1 ): 1650, 1595, 1450, 1395, 1240, 1130, 1045, 865, 2980, 2940, 2865, 1470 (váll), 1420, 1370 (váll), 1350, 1310, 1290, 1280, 1180, 1080, 1030 (váll), 985, 920, 900, 840 (váll), 770,715,680. PMR (CDC13 , 220 Mc, 6-értékek ppm-ben, tetrametilszilán standard): 2,41 (s, 3H), 3,54 (3 vagy 4 vonal centruma, 2H), 3,62-3,75 (legalább 9 vonal, 6H), 4,02 (s, 2H). 23. példa N'-(fur-2-il-karbonil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilacethidrazid Az eljárást Houben-Weyl, „Methoden der Organischen Chemie", Band 11/2, p. 5 és 6. helyén található módszer alapján végeztük. Vízmentes körülményeket és erélyes mechanikai keverést alkalmazva 6 g (0,042 mól) 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsav 50 ml száraz dioxán és 50 ml toluol keverékével készített oldatához szobahőmérsékleten fokozatosan hozzáadunk 5 g (0,063 mól) piridint és 6,3 g (0,05 mól) fur-2-il-karbonil-hidrazidot. Az így kapott tiszta oldathoz egyszerre hozzáadunk 3,4 g (0,025 mól) foszfor-trikloridot. Nehéz sárga olaj képződik, amely hamarosan megszilárdul. A reakciókeveréket gőzfürdőn kb. 90 C°-on 5 percig melegítjük, majd szobahőmérsékleten 60 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot 75 ml vízben szuszpendáljuk. A 2,0 pH-értékű savas szuszpenziót 60 percig gőzfürdőn melegítjük, ekkor tiszta sárga oldat keletkezik. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, ekkor sárgás szilárd anyag kristályosodik ki. Ezt a terméket szívatással kiszűrjük, és jeges vízzel mossuk. A termék súlya 7,2 g. A terméket acetonból átkristályosítjuk, fokozatos hűtést alkalmazva kb. -20 C°-ig. 5,1 g (kb: 46%) kitermeléssel kissé sárgás kristályos szilárd terméket kapunk, amelynek tisztasága kb. 95% (a vékonyrétegkromatogram és a PMR spektrum szerint). Op.: 169-171°C. IR (KBr-pasztilla, cm-1 ): ±3180, 1700 és 1675, 1620, ±1590, ±1570, ±1510, 1480, 1435, 1205,943 és 790. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, S-értékek ppm-ben, DSS standard): 2,36 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 6,65 (q, J = 3,6 és J' = 1,7 eps, 1H), 7,25 (q, J = 3,6 és J" = 0,7 eps, 1H), 7,9 (q, J' = 1,7 és J" = 0,7 eps, 1H), 10,35 (s, kb. 1,8H). 24. példa N '-(etoxikarbonil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il-acethidrazid Az alábbi módszer Houben-Weyl, „Methoden der Organischen Chemie", Band II/2, p. 5 és 6. helyen található eljárás alkalmazása. 8,0 g (0,056 mól) 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il-ecetsav 50 ml dioxán és 50 ml toluol keverékével készített oldatához szobahőmérsékleten, vízmentes körülmények között és erélyes mechanikai keverés mellett fokozatosan hozzáadunk 6,7 ml (0,079 mól) piridint, 5,9 g (0,056 mól) etoxi-karbonil-hidrazidot és 2,58 ml (0,03 mól) foszfor-trikloridot. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml jeges vízben oldjuk. Az oldat pH-értékét (0,8) 3,0-ra növeljük, és diklórmetánnal 16 órán át folyamatosan extraháljuk. Az így kapott diklórmetános oldatot teljesen bepárolva 13 g részben kristályos maradékot kapunk. A maradékot n-hexánnal elmor-5 zsoljuk, és szívatással szűrjük. A kissé sárga kristályos termék súlya 12,2 g, toluol-etanol keverékéből kristályosítjuk, amelyet 5 C°-ig lehűtünk. A tiszta termék első hozama 9,4 g (73,2%), op.: 122-123 °C. Az első kristályosítás szűrletét vákuumban teljesen bepárol-10 juk, és a maradékot diklórmetán és dietiléter keverékében oldjuk. Ezt a keveréket —30 C°-ra hűtve a termék egy része kikristályosodik. A kristályokat alacsony hőmérsékleten végzett szívatással kiszűrjük, és hideg dietiléterrel mossuk. A kitermelés 1,0 g 15 (7,8%), op.: 121,5-123,5 °C. Az összes kitermelés 10,4 g (81%). Az olvadás közben tulajdonított viselkedéséből és az IR és PMR spektrumokból kitűnik, hogy a vegyületnek legalább két tautomer alakja van. 20 IR spektrumok (cm-1 ): Első kitermelés (KBr-pasztilla): 3320 és 3250 (egyformán intenzívek), 3065,2985,2945,1738 és 1660 (egyformán széles), ±1640 (váll), 1595, 1560, 1495,1450 (váll), 1415, 1395, 1360, 1305, 1270 (váll), 1255. 25 Második kitermelés (KBr-pasztilla): 3310 (váll), 3210 (igen intenzív), 3060, 2985, 1760 (váll), 1735 és 1710, 1660 (váll), ±1630 (igen intenzív), 1590,1560 (váll), 1500, 1475, 1445 (váll), 1418, 1395, 1360, 1340, 1300 (váll), 1280, 1255). 30 A CHCI3-0S oldatokban felvett IR spektrumok azonosak: 3400, kb. 3280 (széles), 1750,1710,1650 (váll), 1590, 1480, 1390, 1370. A PMR spektrumok (a vegyületek d6-DMSO-ban oldva, 60 Mc, 6-értékek ppm-ben, DSS belső stan-35 dard) is két tautomer jelenlétére utalnak: 1,18 (t, J = 7,0 eps, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,63 (kissé széles s, 2H), kb. 4,05 (nagyobb kvartettet tartalmazó bonyolult abszorpció centruma) (J = 7,0 eps, 2H), kb. 9,0 (széles s, kb. 0,75 H), kb. 9,3 (széles s, kb. 0,15 H) és 40 9,8 (kissé széles s, kb. 0.75H). 25. példa (4-bróm)-fenil-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il-acetát 6 g (0,042 mól) 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-ecetsa-45 vat, 7,3 g (0,043 mól) 4-brómfenolt és 3,6 ml (0,042 mól) piridint vízmentes körülmények között 25 ml dioxán és 25 ml toluol keverékében oldunk. 2 ml (0,024 mól) foszfor-trikloridot adunk a keverékhez, mire a kevert elegy langyos lesz. A reakciókeveréket 50 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a felülúszó folyadékot a csapadékról dekantáljuk. A csapadékot dioxán-toluol 1:1 keverékének 10 ml-es részleteivel kétszer mossuk. A mosófolyadékokat a dekantált oldattal egyesítjük, és az oldatot vákuum-55 ban teljesen bepároljuk. A kissé nedves kristályos maradék súlya 12,3 g. Ezt a terméket 150 ml dietiléterben oldjuk, az oldatot háromszor, összesen 75 ml vízzel mossuk, majd teljesen bepároljuk. A maradék súlya 10,8 g. Ezt a terméket dietiléter és 60 n-pentán forrásban levő keverékében oldjuk, majd az oldatot fokozatosan —18 C°-ig lehűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, dietiléter-pentán kb. 1:1 arányú hideg keverékével mossuk, végül vákuumban szárítjuk. A kitermelés 8,0 g (64,5%). A végtermék 65 olvadáspontja 73-74 °C. 11
