167892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyi érzéstelenítőszer előállítására

3 167892 4 telenítő készítmény előállítására, amely a sértetlen bőrön helyileg alkalmazva, mélyen behatoló, tartós érzéstelenítésre képes, és ez a készítmény 40-70 térfogatszázalék izopropanolt és adott esetben legfeljebb 60 térfogatszázalék glicerint tartalmazó vizes oldószerben legalább 1 súly/térfogatszázalék o-diizopropil-aminoetoxi-butirofenont tartalmaz. A készítmény az oldószeren kívül iners alkotórészeket vagy hígítókat, például vizet és viszkozitást növelő szereket is tartalmazhat. Az alkalmas viszkozitást növelő szerek közül megemlíthetők például a Carbopol gyanták (B. F. Goodrich Chemical Company gyártmánya) és a porított szilíciumdioxid. Ezeknek a hozzáadott alkotórészeknek vagy hígítóknak az összes mennyisége azonban nem haladhatja meg az alkalmazott oldószer 40%-át. A találmány szerinti előnyös készítményt úgy állíthatjuk elő, ha az oldószer 60-70 térfogatszázalék izopropanolból és 0-40 térfogatszázalék glicerinből áll. Egy másik előnyös oldószer 60-70 térfogatszázalék izopropanolból és 20-40 térfogatszázalék glicerinből áll. Különösen hatásos készítményt akkor kapunk, ha az oldószer 60-70 térfogatszázalék izopropanolt, 20-40 térfogatszázalék glicerint és 5-20 térfogatszázalék vizet tartalmaz. (Az ebben a szabadalmi leírásban használt súlyszázalék, illetve térfogatszázalék kifejezések g/ml súly/térfogatot, illetve ml/ml térfogat/térfogatot jelentenek.) A farmakológiai vizsgálatokban kapott eredmények azt mutatták, hogy az érzéstelenítés mélységét és tartósságát hátrányosan befolyásolja az, ha az oldószer izopropanoltartalma meghaladja a 70 térfogatszázalékot. Azt is tapasztaltuk, hogy az oldószernek legalább 40 térfogatszázalék izopropanolt kell tartalmaznia, továbbá legalább 10 térfogatszázalék glicerintartalom azért lényeges, hogy el lehessen kerülni a találmány szerinti készítmény bőrt izgató hatását. Meg kell jegyezni, hogy izopropanolt és glicerint tartalmazó oldószereket régebben már használtak a helyi érzéstelenítek oldására. A régebbi módszerekben azonban semmi nincs, ami arra utalna, hogy az illető helyi érzéstelenítőnek a sértetlen bőrbe való behatoló képessége észrevehetően javulna az izopropanolt és glicerint bizonyos előírt koncentrációban tartalmazó oldószerben történő oldás által. A régebbi módszerben arra sincs semmi utalás, hogy az o-diizopropil-aminoetoxi-butirofenon bőrbe behatolási képessége az ilyen oldószer alkalmazása által észrevehetően javult volna. A találmány szerinti készítmény behatolási képessége valójában elegendően nagy arra, hogy a sértetlen emberi bőrön helyileg alkalmazva, az o-diizopropil-aminoetoxi-butirofenon mennyisége a vérben kimutatható legyen. Ezzel kapcsolatban megemlítjük, hogy Adriani és munkatársai a vérben helyi érzéstelenítőszereket kimutatható mennyiségben nem találtak) miután az ismert helyi érzéstelenítőszereket normális bőrön helyileg alkalmazták (lásd Adriani és munkatársai említett közleményének 838. oldalát). A találmány szerinti készítmények előnyösen az o-diizopropil-aminoetoxi-butirofenon bázis alakját 5—15 súly/térfogatszázalékban kell tartalmaznia. Továbbá a készítmény ebből a vegyületből előnyösen ne tartalmazzon többet, mint ami az alkalmazott oldószerben 0 C°-on teljesen oldódik. Ennek a vegyületnek a szerkezetét a mellékelt képlet fejezi ki, és a vegyület hidrokloridjának tulajdonságait a 3 335 184 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is-5 merteti. Ez a szabadalmi leírás a vegyület előállítására szolgáló eljárást is tartalmazza. Az eljárás az o-hidroxibutirofenonnak alkoholos közegben, 2 egyenérték nátriummetilát jelenlétében diizopropilamino-etilklorid-hidrokloriddal való kondenzációját 10 foglalja magában. A keletkezett bázis elkülöníthető, és benzolos oldatból etanolos sósavval lecsapható. A vegyület bázis alakját a hidrokloridból ismert módszerek szerint lehet kinyerni. Tudomásunk szerint az o-diizopropil-aminoetoxi-butirofenon bázis 15 alakját találmányunk kidolgozása előtt semmiféle orvosi használatra nem ajánlották. Az említett 3 335 184 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt farmakológiai vizsgálatok csak a megfelelő hidrokloriddal foglalkoznak, és köz-20 ismert, hogy a bázisok és sók helyi érzéstelenítő tulajdonságai rendszerint nagyon különböznek egymástól, és ennek oka többek között az eltérő lipoidokat oldó képességben van. Az o-diizopropil-aminoetoxi-butirofenon bázis 25 alakja bőrbe behatoló képességének javítására szolgáló módszer szintén a találmány tárgyát képezi; a módszer lényege az, hogy az említett vegyületet 40-70 térfogatszázalék izopropanolt és 0-60 térfogatszázalék glicerint tartalmazó oldószerben oldjuk. Továb-30 bá a találmány tárgya eljárás bőrön keresztül helyi érzéstelenítés előidézésére úgy, hogy az így kapott készítmény hatékony mennyiségét helyileg a bőrön alkalmazzuk. A találmány szerinti készítményt a klinikai gya-35 korlatban a bőrön helyileg olyan mennyiségben és annyi ideig kell alkalmazni, ami a kívánt helyi érzéstelenítő hatás elérésére szükséges. Az alkalmazás helyét a készítmény felvitele után tetszés szerint kötéssel, például zárókötéssel lehet ellátni. 40 Meg kell jegyezni, hogy a találmány szerinti készítmény a felületi érzéstelenítés ismert módszerei szerint hagyományos felületi érzéstelenítésre, például nyílt sebek, nyálkahártyák stb. érzéstelenítésére is használható. A találmány szerinti készítmény erős 45 behatolóképessége következtében az ilyen esetekben elegendő, ha a készítmény 1-5 súly/térfogatszázalék o-diizopropil-aminoetoxi-butirofenont tartalmaz. Ugyanez érvényes akkor is, ha a találmány szerinti készítményt fel nem szakadt, de ténylegesen nem 50 sértetlen bőrön, például égési seben vagy napégetett bőrön és különféle bőrbetegségekkel kapcsolatosan érzéstelenítésre használják. A találmány szerinti készítmény bármely alkalmas keverőművelettel előállítható. Ezt részletesebben a 55 következő példa szemlélteti: Példa 60 Egy edénybe szobahőmérsékleten 100 g vízmentes o-diizopropil-aminoetoxi-butirofenon bázist helyezünk. Egy másik edényben 650 ml izopropanolt, 250 ml glicerint és 100 ml vizet összekeverve elkészítjük az izopropanolt, glicerint és vizet tartalmazó oldó-65 szert. Ezt az oldószert keverés közben lassan hozzá-2