167858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-oxadiazolo [2,3-A] [1,5] benzodiazocin- származékok előállítására
167858 ketonok (például aceton), éterek (például etiléter, tetrahidrofurán), aminők (például trietilamin, piridin) stb. jelenlétében. A keletkező terméket a szokásos módon nyerhetjük ki és tisztíthatjuk, így átkristályosítással, kromatográfiával stb. A terméket szükség esetén valamely savval, így szervetlen savval (például sósavval, brómhidrogénnel, kénsavval, foszforsavval) és szerves savval (például ecetsavval, oxálsavval, maionsavval, borostyánkősavval, almasavval, maleinsavval, borkősavval) ismert módon sóvá alakítjuk. Az I általános képletű vegyületek vagy azok gyógyászatilag elviselhető sói fájdalomcsillapító- vagy gyulladásgátlószerként használhatók. Ha az I általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit fájdalomcsillapító- vagy gyulladásgátlószerként alkalmazzuk, ezeket a vegyületeket önmagukban vagy a szokásos, gyógyászatilag elfogadható készítmények alakjában, így porok, szemcsék, injekciós oldatok, tabletták stb. alakjában adhatjuk be gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal vagy hatásfokozó anyagokkal együtt, orálisan vagy parenterálisan. Orális adagolás esetén egy felnőtt napi adagja körülbelül 1— körülbelül 200 mg. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket például az alábbi módon alakíthatjuk fájdalomcsillapító- vagy gyulladásgátlószerré. Tabletta 9-Klór-4,5-dihidro-7-fenil-2H-l,2,4-oxadiazolo[2,3-a][l,5]benzodiazocin-2-on 5 mg laktóz 60 mg gabonakeményítő 33,5 mg zselatin 1 mg magnéziumsztearát 0,5 mg 100 mg tablettánként 9-Klór-4,5-dihidro-4-metil-7-fenil-2H-1,2,4--oxadiazolo[2,3-a][l,5]benzodiazocin-2-on 10 mg laktóz 60 mg gabonakeményítő 28,5 mg zselatin 1 mg magnéziumsztearát 0,5 mg 100 mg tablettánként A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. A példákban a „rész" „súlyrész"-t jelöl, ha nincs más feltüntetve. A „súlyrész" és rész" és „térfogatrész" közti kapcsolat ugyanaz, mint a „g" és „ml" között. A) példa II általános képletű vegyületek előállítása (1) 1,42 rész 2-amino-8-klór-3,4-dihidro-6-fenil-l,5--benzodiazocin 30 térfogatrész benzollal készített szuszpenziójához 1,3 g m-klórperbenzoesavat adunk, és az elegyet 40 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etilészterrel kezeljük, így a 2-amino-8-klór-3,4-dihidro-6-fenil-l,5-benzodiazocin-N'-oxid m-klórbenzoesavas sóját kapjuk színtelen kristályok alakjában. Aceton-etiléter elegyéből végzett átkristályosítással színtelen tűket kapunk, ame-25 lyeknek olvadáspontja 95—97 C°, kitermelés 83,3%. Elemzési eredmények a C16 Hi 4 ClN 3 0 . C 7 H ? C10 2 Őszszegképletre számítva: számított: C 60,53%, H 4,19%, N9,20%; 5 talált: C 60,20%, H 4,19%, N 9,06%. A fenti kristályos termék 0,5 súlyrészét 5 térfogatrész Amberlite IRA 400 (OH- ciklusú) ioncserélővel töltött oszlopra visszük fel, majd az oszlopot metanollal eluáljuk. Az eluátumból az oldószert eltávolítjuk és a mara-10 dékot etiléterrel kezeljük. így 2-amino-8-klór-3,4-dihidro-6-fenil-l,5-benzodiazocin-N'-oxidot kapunk kristályos alakban. Vízből végzett átkristályosítással színtelen, pelyhes terméket kapunk (1/4 hidrát), amely 144—145 C°-on olvad (bomlás). !5 Kitermelés: 88,3%. Elemzési eredmények a C16 H 14 C1N 3 0 2 . 1/4 H 2 0 összegképletre számítva: számított: C 63,16%, H 4,81%, N 13,81%; talált: C 63,03%, H 4,77%,tt N 13,76%. 20 Tömegspektrum: M5 m/e 301,299(M+ ). (2) 10 rész 2-amino-8-klór-3,4-dihidro-6-fenil-l,5-benzodiazocin, 200 térfogatrész Amberlite IRA 400 (OH~ ciklusú) ioncserélő és 200 térfogatrész metanol szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 10 rész m-klórperbenzoesavat. 15 perc múlva a reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot acetonnal mossuk és szárítjuk, így 2-amino-8-klór-3,4-dihidro-6-fenil-l,5-ben-30 zodiazocin-N^oxidot kapunk színtelen kristályok alakjában (1/4 hidrát), amelyek 140—142 C°-on olvadnak. A termék infravörös spektrumg. azonos az 1. példában kapott termék spektrumával. Kitermelés: 69,3%. (3) A fenti példákban ismertetett módon eljárva állít-35 juk elő az alábbi vegyületeket: 2-amino-3,4-dihidro-6-fenil-l,5-benzodiazocin-N1 -oxid, színtelen prizmák (monometanol-szolvát), amelyek 122 —123 C°-on olvadnak (bomlás) (átkristályosítás metanol-aceton-elegyből). Kitermelés: 65,8%; 40 2-amino-8-klór-3,4-dihidro-3-metil-6-fenil-l,5-benzodiazocin-N'-oxid, a m-klórbenzoesavas só 183—184 C°-on olvad, színtelen tűk (átkristályosítás acetonból); kitermelés: 95,3%; a szabad alak 202—203 C°-on olvad (bomlás), halványsárga tük (átkristályosítás metanol-45 -acetonelegyből),kitermelés: 93,1%; 2-amino-8-klór-3,4-dihidro-3-etil-6-fenil-l,5-benzodiazocin-N'-oxid, halványsárga tűk, amelyek 202—203 C°on olvadnak (átkristályosítás metanol-aceton-elegyből), kitermelés: 69,0%; 50 2-amino-8-klór-3,4-dihidro-4-metil-6-fenil-l,5-benzodiazocin-N'-oxid, halványsárga prizmák (monohidrát), amelyek 215—216 C°-on olvadnak (átkristályosítás metanol-aceton-elegyből), kitermelés: 72,2%; 2-amino-3,4-dihidro-3,8-dimetil-6-fenil-l,5-benzodia-55 zocin-N^oxid, színtelen tűk (monohidrát), amelyek 138 —140 C°-on olvadnak (átkristályosítás metanol-aceton-elegyből), kitermelés: 73,3%; 2-amino-3,4-dihidro-3-etil-8-metil-6-fenil-l,5-benzodiazocin-N'-oxid, halványsárga tük, amelyek 204—205 60 C°-on olvadnak (átkristályosítás metanol-aceton elegyből), kitermelés: 85,5%; 2-amino-3,4-dihidro-8,9-dimetoxi-6-fenil-l,5-benzodiazocin-N'-oxid, színtelen tűk (1/2 hidrát), amelyek 196— 198 C°-on olvadnak (átkristályosítás metanol-etilacetát 65 elegyből), kitermelés: 74,2%; 3
