167833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetiltio- és/vagy merkaptocsoportot tartalmazó, új androsz-4-én-17alfa(2'-karboxi-etil)-17béta-OL-3-ON- laktonok előállítására
3 167833 4 A védés mértéke az e tesztben leghatékonyabb vegyületnél a 6a-acetiltio-androszt-4-én-17a-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-lakton esetében 71%, de a leggyengébb hatású származék, a 4-merkapto-7a-acetiltio-androszt-4-en-17a-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-lakton esetén is 32%-os, míg a BAL 47%-os védelmet nyújt; Ismeretes, hogy a higanymérgezés esetén elsősorban a vese károsodik, mert a vesében a legmagasabb a higany koncentrációja. Ezért igen fontosnak ítélik meg egy antidótumnak befolyásoló hatását a higany — szervek közötti megoszlására. A találmányunk szerinti vegyületek közül a 4,7<x-diacetiltio-androszt-4-én-17a-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-lakton (1. vegyület) és a 2c;,4-diacetiltio-androszta-4,6-dién-17a-(2'-karboxi-etil)-17(3-ol-3-on-lakton (2. vegyület) lényegesen hatásosabban csökkenti a higany koncentrációját a vesében, mint az összehasonlító anyagként használt BAL. Kontroll kísérleteinknél antidótumot nem alkalmaztunk. Az azonos mól-dózisban alkalmazott összehasonlító anyag és a találmány szerinti vegyületek hatására a beadott higany százalékos megoszlását patkány-vesében az alábbi táblázat tartalmazza. A higanyt 203HgCl 2 alakjában, 200 ji.g/100 g testsúly mennyiségben, intravénásán adagoltuk. TÁBLÁZAT 1 ! | kontroll [ BAL í 1. vegyület 2. vegyület 1 óra múlva 2 óra múlva 4 óra múlva 18 óra múlva 28,3% 33,4% 33,8% 27,2% 20,7% 17,6% 12,1% 16,5% 5,8% 10,2% 4,5% 15,2% 5,6% 8,7% 7,3% 8,4% A higany kiürülését gyorsító hatás: A higany nagymértékben választódik ki az epével, illetve a széklettel. A vizsgált vegyületek megváltoztatják a higany eloszlását a szervezetben és megnövelik az epével történő kiürítését, legnagyobb mértékben a 4-acetiltio-androszta-4,6-dién-17oe-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-lakton-vegyület hatására 376%-kal nő időegység alatt az epével kiürített higany mennyisége. A legkevésbé aktívnak tűnő származék is, a 25,4--dimerkapto-androszta-4,6-dién-17a-(2'-karboxi-etil)-17ß-ol-3-on-lakton 273%-ra növelte a kiválasztódó higany(II)-ion mennyiségét. Egyéb farmakológiai adatok: HgCl2 mérgezés hatására a már testidegen vegyületeket detoxikáló aktivitása lényegesen romlik. A vizsgált vegyületek védenek a higany(II)-ion májkárosító hatása ellen. In vivo hexobarbital-oxidáz-aktivitást vizsgálva 70—85%-os védést tapasztalunk. A vegyületek az alkalmazott dózisokban semmi toxikus mellékhatást nem mutatnak. A vegyületek nagyrészénél kimutatható antialdoszteron-hatás a higanymérgezés elleni alkalmazhatóságot nem befolyásolja hátrányosan, annál is inkább, mivel normális aldoszteronháztartás mellett nem okoz tüneteket. A higanymérgezésben gyakorolt védő, illetve terápiás hatást azért választottuk részletesebb vizsgálat tárgyául, mert véleményünk szerint a higanymérgezésnek a legnagyobb a közegészségügyi jelentősége. Természetesen — mint az egyéb nehézfém-mérgezések kivédésére irányuló vizsgálatainkból is kiderül — a találmányunk tárgyát képező vegyületek ólom- és arzénártalom eseteiben is előnyösen alkalmazhatók. Találmányunk eljárás gyógyászatilag hatásos, (I) ál-5 talános képletű acetiltio- és/vagy merkaptocsoportot tartalmazó, új androsztánok előállítására — mely képletben X! és X 2 azonos végy különböző és hidrogénatomot, merkapto- vagy acetiltiocsoportot, 10 X3 és X 4 azonos vagy különböző és hidrogénatomot, acetiltiocsoportot vagy együtt vegyértékkötést jelent —, oly módon^ hogy a) olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén 15 —mely képletben Xt , X 2 és X 4 hidrogénatomot és X3 acetiltiocsoportot jelent — valamely (II) általános képletű vegyület — mely képletben 20 Y, és Y2 azonos vagy különböző és hidrogén- vagy brómatomot, Y3 brómatomot, Y4 hidrogénatomot vagy acetiltiocsoportot vagy Y3 és Y 4 együtt vegyértékkötést jelent — szűkebb 25 körébe tartozó oly vegyületet — mely képletben Yj, Y2 és Y 4 hidrogénatomot és Y3 brómatomot jelent — valamely alkálifémtioacetáttal, előnyösen kálium-30 tioacetáttal reagáltatunk vagy b) oly (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — mely képletben X, és X 2 azonosak és acetiltio- vagy merkaptocsoportot, és 35 X3 és X 4 együtt vegyértékkötést jelent — valamely (II) általános képletű vegyület — mely képletben Y1; Y 2 , Y 3 és Y 4 jelentése a fenti — szűkebb körébe tartozó oly vegyületet 40 — mely képletben Y, és Y3 brómatomot, Y2 hidrogénatomot és Y4 acetiltiocsoportot jelent — valamely alkálifémtioacetáttal, előnyösen kálium-45 tioacetáttal reagáltatunk, kívánt esetben az így kapott terméket alkoholízisnek vetjük alá vagy c) oly (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — mely képletben Xj hidrogénatomot, 50 X2 acetiltio- vagy merkaptocsoportot, X3 hidrogénatomot, X4 acetiltiocsoportot vagy X3 és X 4 együtt vegyértékkötést jelent —, valamely (II) általános képletű vegyület 55 — mely képletben Y^ Y2 , Y 3 és Y 4 jelentése a fenti — szűkebb körébe tartozó oly vegyületet — mely képletben Yj hidrogénatomot, 60 Y2 brómatomot, és Y3 és Y 4 együtt vegyértékkötést jelent — valamely alkálifémtioacetáttal, előnyösen káliumacetáttal reagáltatunk, kívánt esetben az így kapott terméket alkoholízisnek vetjük alá, kívánt esetben 65 ezt követően a kapott 4-merkapto-vegyületet tio-2
