167788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penam-3- karbonsavszármazékok előállítására
167788 11 12 szulfonsavmonohidrát hozzáadása után az ikeriont lecsapjuk. 2,8 g nyers terméket 30 ml 60%-os etanolban oldunk. 60 ml aceton hozzáadása után analitikailag tiszta vegyületet kapunk. Op.: 165—167 °C. (bomlás). [a]*1 : +280° (c = 1, 0,1 n HCl). Hozam: 83%. 24. példa 6-(N-morfolinoformamidino-N')-penicillánsav. 2,48 g 6-aminopenicillánsav, 1,62 ml trietilamin és 2,10 g 4-morfolinkarboxaldehid-dimetilacetál elegyét 40 ml metüénkloriddal 4 óra hosszat 0—5 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldatot leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 75 ml acetonnal felvesszük. Az oldathoz 2,14 g p-toluolszulfonsavmonohidrátot adunk, ennek hatására csapadékképződés indul meg. A kapott szilárd anyagot aceton-víz-aceton 5/3,5/15 ml-es elegyéből kristályosítjuk át. Az analitikailag tiszta vegyület olvadáspontja 172,5—174 °C (bomlás). Hozam: 69,5%. [aß 0: +275° (c = 1, H20) 27. példa 6-(N,N-dimetilbenzamidino-N')-penicillánsav. A 7. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1-hexametiléniminokarboxaldehid-dimetilacetált N,N-dimetilbenzamid-dimetilacetállal helyettesítjük. A cím vegyületet fehér amorf por formájában kapjuk. A kapott termék vízben oldódik. Vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatot végzünk (Merck féle szilica gel HF254). Oldószerként n-butanol-etanol-víz 8:2:2 arányú elegyét alkalmazva eredményként Rf = 0,10-et kapunk. Abban az esetben, ha oldószerként n-propanolvíz 7: 3 arányú elegyét használjuk, az Rf értéke 0,24. 6-(N-pirrolidinoformamidino-N')-penicillánsav. 4,96 g 6-aminopenicillánsav, 3,24 ml trietilamin és 3,78 g 1-dimetoximetil-pirrolidint 80 ml metüénkloriddal elegyítünk, majd 4,75 óra hosszat 0—5 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldatot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot 100 ml acetonban oldjuk. 3,8 g p-toluolszulfonsavat szobahőmérsékleten a cím szerinti vegyülethez adva csapadék képződik. Az elegyet fél óra hosszat 0—5 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a csapadékot leszűrjük és víz—aceton és 90%-os izopropanol-aceton elegyből átkristályosítjuk. Az analitikailag tiszta vegyület olvadáspontja 172,5—173,5 °C. (bomlás) [ag,0 : +306° (C = 1, H2 0) Hozam: 76%. 25. példa 6-[(hexahidro-l(2H)-azocinil)-metilénamino]-penicillánsav. 7,44 g 6-aminopenicillánsav, 4,86 ml trietilamin és 9,7 g 1-heptametiléniminokarboxaldehid-dimetilacetált 120 ml metüénkloriddal 2,5 óra hosszat 0—5 °C-on keverünk. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml acetonnal felvesszük. Az oldathoz 5,2 g p-toluolszulfonsavmonohidrátnak 75 ml acetonnal készült oldatát adjuk. Az elegyet 0—-5 °C-on másfél óra hosszat keverjük. A csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk, majd víz és aceton elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon analitikailag tiszta vegyületet kapunk. Hozam: 73,5%. Op.: 169—190 °C (bomlás). [a]g>: + 309° (c = 1, H2 0) 26. példa 10 Hozam: 87%. MMR-vizsgálat (10% D2 0) 3H s at 1,54 3H s at 1,72 3H s at 3,10 3H s at 3,45 1H s at 4,30 1H d at 5,01 (J = 4) 1H d at 5,24 (J =4) 5H m at 7,4—7,9 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I. általános képletű 6-amino-penám-3-25 -karbonsavszármazékok és e vegyületek gyógyászatilag alkalmas, nem toxikus sóinak előállítására, ahol Rx és R 2 jelentése egymástól függetlenül 1—6 szénatomos alkü-csoport vagy benzü-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy fenil-csoport, 30 RÍ és R2 jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt egy 5—8 tagú gyűrűs csoport, amely adott esetben O atomot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyület reakcióképes származékát, ahol Rj, R2 és R 3 35 jelentése a fenti, R5 jelentése adott esetben szubsztituált O vagy S, 6-amino-penám-3-karbonsav valamely sójával, célszerűen egy erős tercier aminnal képzett sójával, megfelelő oldószerben szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten reagáltatják. 40 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a II általános képletű vegyületekhez tartozó III általános képletű vegyületeket, ahol Rlf R 2 és R 3 jelentése a fenti és Alk jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, alkalma-45 zunk és a reakciót 0—5 °C hőmérsékleten végezzük. Hozam: 87%. MMR-vizsgál lat (IC 1% D 20) —C2 (CH 3 ) 2 3H s at 1,54 3H s at 1,72 -N(CH3 ) 2 3H s at 3,10 3H s at 3,45 -C3 H 1H s at 4,30 -C6 H 1H d at 5,01 (J = 4) -C5 H 1H d at 5,24 (J =4) benzol 5H m at 7,4—7,9 10 15 20 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I. általános képletű 6-amino-penám-3-25 -karbonsavszármazékok és e vegyületek gyógyászatilag alkalmas, nem toxikus sóinak előállítására, ahol Rx és R2 jelentése egymástól függetlenül 1—6 szénatomos alkil-csoport vagy benzil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy fenil-csoport, 30 Rx és R2 jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt egy 5—8 tagú gyűrűs csoport, amely adott esetben O atomot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyület reakcióképes származékát, ahol Rj, R2 és R 3 35 jelentése a fenti, R5 jelentése adott esetben szubsztituált O vagy S, 6-amino-penám-3-karbonsav valamely sójával, célszerűen egy erős tercier aminnal képzett sójával, megfelelő oldószerben szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten reagáltatják. 40 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a II általános képletű vegyületekhez tartozó III általános képletű vegyületeket, ahol Rlf R 2 és R 3 jelentése a fenti és Alk jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, alkalma-45 zunk és a reakciót 0—5 °C hőmérsékleten végezzük. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Alk helyében metil-csoportot tartalmazó III általános képletű 50 vegyületet, ahol Rlt R 2 és R 3 jelentése a 2. igénypontban megadott, alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként valamely 55 III általános képletű di-(rövidszénláncú)-alkilszulfátkomplexet, ahol Rx, R 2 R 3 és Alk jelentése az 1. igénypont szerinti, alkalmazunk és a reakciót 0—5 °C hőmérsékleten végezzük. 60 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy rövidszénláncú alkil-csoportként metil-csoportot tartalmazó III általános képletű vegyületet, ahol Rlt R 2 és R 3 jelentése a fenti, alkalmazunk. 65 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
