167780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új 2-[-3-(4-difenilmetil-1- piperazinil)-propil]-sz- triazolo [1 5a]piridin előállítására

9 167780 10 ezekre a példákra. Mindenekelőtt a kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyület előállítására írjuk le, mivel ez a vegyület szintén új. A példákban a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 2-(3-Klór-propil)-sz-triazolo[l,5-a]piridin aj 2-(3-Hidroxi-propil)-sz-triazolo[l ,5-a]piridin 105 g 1,2-diamino-piridiniumjodid, 61 g vízmentes káliumkarbonát és- 76 g y-butirolakton keverékét 1,2--dietoxi-etánban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót keverés és visszafolyatás közben 8 óra hosszat melegítjük. A reakciókeveréket lehűlése után csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott maradékhoz 1000 ml vizet adunk, egy ideig keverjük, majd folytonos keverés közben 1000 ml kloroformot adunk hozzá. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva 30 g terméket kapunk. A szüredék kloroformos rétegét elválasztjuk a vizes rétegtől, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, mire sűrűn folyó olajos terméket kapunk. Ez az olaj petroléterrel eldörzsölve megszilárdul. így 74 g kristályos anyagot nyerünk. A kapott, összesen 104 g kristályos terméket etilacetátból átkristályosítva színtelen prizmákként 87 g vegyületet kapunk. Olvadáspontja 71,5—73°. b) 2-(3-Klór-propil)-sz-triazolo[l ,5-a]piridin 34,5 g 2-(3-hidroxi-propil)-sz-triazolo[l,5-a]piridin 500 ml kloroformmal készült oldatához 5—15°-on hozzácsepegtetünk 77 g foszforoxikloridot. Ezután a reakciókeveréket vízfürdőn 1 óra hosszat melegítjük, majd 300 g jeges vízbe öntjük, és vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A szerves réteget a vizes rétegtől elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott maradékot alumíniumoxidon benzollal kromatografálva és a terméket ciklohexánból átkristályosítva színtelen tűkristályok alakjában 23 g 2-(3--klór-propil)-sz-triazolo[l,5-a]piridint kapunk. Olvadáspontja 56,5—57°. 2. példa 2-[3-(4-Difenilmetil-1 -piperazinil)-propil]-sz-triazolo-[l,5-a]piridin 2,0 g 2-(3-klór-propil)-sz-triazolo[l,5-a]piridin, 2,5 g N-difenilmetil-piperazin, 1,4 g vízmentes káliumkarbonát és 0,5 g nátriumjodid keverékét 70 ml dimetilformamidban 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 60 ml kloroformot adunk, és a keletkezett oldatot 90—90 ml n sósavval háromszor extraháljuk. Az egyesített sósavas kivonatokat kloroformmal kétszer mossuk, és káliumkarbonátot adunk hozzá. A bázisos reakciókeveréket kloroformmal extraháljuk, a kloroformos kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott nyers terméket kovasavgélen etilacetáttal, majd 10% metanolt tartalmazó etilacetáttal kromatografáljuk. Az etilacetát és metanol elegyével kapott frakcióból 2 g 2-[3-(4-difenilmetil-1 -piperazinil)-propil]-sz-triazolo[l ,5-a]piridint kapunk. Olvadáspontja 92—94°. Benzol és ciklohexán elegyéből átkristályosítva színtelen kristályok alakjában 5 24% kitermeléssel 1 g terméket kapunk. Olvadáspontja 105,5°. A dihidroklorid előállítására a bázis etanolos oldatához etanolos hidrogénklorid-oldatot adunk. A kapott keveréket csökkentett nyomáson bepárolva kristályos 10 maradékot kapunk. Ezt etanol és petroléter elegyéből átkristályosítva színtelen, higroszkópos tűkristályokként kapjuk a cím szerinti bázis- dihidrokloridját. Olvadás pontja 179—180°. A só vízben és alkoholokban oldódik. 3. példa 2-[3-(4-Difenilmetil-l-piperazinil)-propil]-sz-triazolo-20 fl,5-a]piridin a) 3-(sz-Triazolo[l,5-a]piridin-2-il)-n-propil-p-toluolszulfonát Keverővel és hőmérővel felszerelt 50 ml-es három-25 nyakú lombikba 1,8 g (0,01 mól) 2-(3-hidroxi-propil)-sz-triazolo[l,5-a]piridint és 10 ml piridint töltünk. A lombikot olyan hideg vízfürdővel vesszük körül, hogy a reakciókeverék hőmérséklete 10°-ra csökkenjen, és ezen a hőmérsékleten maradjon mindaddig, amíg 3—5 perc 30 alatt részletekben hozzáadunk 1,9 g (0,01 mól) o-toluolszulfonilkloridot. Ezután a reakciókeveréket 1 óra hoszszat 20° alatti hőmérsékleten keverjük, majd 150 ml jeges vízbe öntjük. Az észtert kloroformmal extraháljuk, és a kloroformos kivonatot csökkentett nyomáson bepárol-35 juk, mire fehér szilárd anyag marad vissza. A szilárd terméket benzolból átkristályosítjuk. A kapott észter mennyisége 1,3—1,6 g. Kitermelés a 2-(3-hidroxi-propil)-sz-triazolo[l ,5-a]piridinre számítva 40—50%. Olvadáspontja 82,0—82,5°. 40 b) 2-[3-(4-Difenilmetil-l-piperazinil)-propil]-sz-triazolo [l,5-a]piridin Keverővel, hőmérővel és visszafolyató hűtővel felsze-45 reit 30 ml-es lombikba 200 mg (0,6 • 10~4 mól) észtert, 0,750 mg (0,3 • 10-3

mól) N-difenilmetil-piperazint és 3 ml vízmentes toluolt töltünk. A reakciókeveréket 1 1/2 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben melegítjük, majd 30 ml benzollal hígítjuk, és 2 n sósavval extrahál-50 juk. A sósavas réteget káliumkarbonáttal közömbösítjük, majd sósavval extraháljuk. A kloroformos kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos maradékot kovasavgélen 5% metanolt tartalmazó kloroformmal kro-55 matografáljuk. Az eluátumokat egyesítve és csökkentett nyomáson bepárolva, fehér kristályokat kapunk. Olvadáspontja 113—114°. Kitermelés 230 mg (az elméleti kitermelés 93%-a). 60 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I képletű új 2-[3-(4-difenilmetil-l-piperazinil)-propil]-sz-triazolo(l,5-a]piridin és savaddíciós sói 65 előállítására azzal jellemezve, hogy egy II általános kép-5