167767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás norbornán-származékok előállítására
13 167767 14 -hidrokloridot kapunk. Op.: 264—265 C° (bomlás). Az anyalúgból további 17,3 g hidrokloridot izolálunk, op.: 263—264 C° (bomlás). A racém 7-anti-amino-kámfént a következőképpen is előállíthatjuk: 2,057 g racém 3-endo-amino-2-exo-bomeolt 40 ml metilénkloridban és 10 ml acetonitrüben oldunk és jégfürdőn 0 C°-ra hűtünk. Keverés közben 1,75 g klórhangyasavbenzilésztert adunk hozzá. Az elegyhez 2,13 g trietilamin és 10 ml metilénklorid oldatát csepegtetjük, majd 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, egymásután vízzel, 1 n sósavval és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A sűrűn folyó olajos maradékot golyós csőben (levegő-fürdőn) 150—155 C°-on és 0,001 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk. 2,8 g racém 3-endo-karbobenzoxiamido-2-exo-bornanolt kapunk. 1,39 g racém 3-endo-karbobenzoxiamido-2-exo-bornanolt 40 ml vízmentes éterben oldunk és keverés közben szobahőmérsékleten 0,66 g, lenolajról desztillált tionilkloriddal elegyítünk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd az étert ledesztilláljuk és az olajos maradékot 50 ml acetonnal és 15 ml vízzel elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A sűrűn folyó maradékot golyós csőben légfürdőn 142—147 C°-on 0,01 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk. 1,2 g racém-2,2-dimetil-3-metilén-7-anti-karbobenzoxiamido-norbornánt kapunk. 142,7 g racém 2,2-dimetil-3-metilén-7-anti-karbobenzoxiamido-norbornán 1500 ml folyékony ammóniával képezett elegyéhez 60 percen át kis darabkák formájában részletekben 24 g fémnátriumot adunk. Az oldat 1 órán át kékszínű marad. Ezután a nátrium feleslegének megbontása céljából 1 g ammóniumkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 400 ml éterrel elegyítjük, majd az ammóniát elpárologtatjuk. A maradékot éter és víz között megosztjuk, 3 n sósavval megsavanyítjuk, elválasztjuk és az étert vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 3 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a felszabadított racém 7-anti-amino-kámfén-bázist (racém 2,2-dimetil-3-metilén-7-anti-amino-norbornán) éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot vákuumban ledesztilláljuk. Az előpárlat levétele után nyert főpárlat (37,5 g) forráspontja 75—76 C°/9 Hgmm. 9. Példa 13,3 g racém l,2,2-trimetil-3-metilén-7-anti-norbornánamin-hidroacetátot 270 ml vízmentes benzol és 150 ml n-butilacetát elegyében 3,2 g 5%-os palládium/báriumszulfát katalizátor jelenlétében normál nyomáson és szobahőmérsékleten telítődésig hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, benzollal átöblítjük és a szűrletet bepároljuk. A zavaros bepárlási maradékot metilénkloridban oldjuk és a kapott oldatot kovasavgélen átszűrjük. Az átlátszó szűrletet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és 3 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott szabad bázist metilénkloridban felvesszük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés után a szűrlethez etanolos sósavat adunk, az oldatot bepároljuk és alkohol-éter elegyből kristályosítjuk. 10,3 g racém 1,2,2,3-endo-tetrametil-anti-norbornánamin-hidrokloridot kapunk, mely 300 C° felett olvad. A kiindulási anyagot a 8. példában leírt 5 eljárással analóg módon racém 3-endo-amino-l,4,7,7--tetrametil-2-exonorbornanolból (Op.: 218—220 C°) állítjuk elő. Az amino-vegyületet katalitikus mennyiségű hangyasav jelenlétében hangyasavmetilészterrel racém N-(2-exo-hidroxi-l,4,7,7-tetrametil-3-endo-norbornil)-10 formamiddá alakítjuk. Op.: 169—171 C° (alkohol-n-hexán elegyből). A formamido-vegyületet előbb éterben tionilkloriddal, majd 3:1 arányú izopropanol—víz eleggyel kezeljük. A racém l,2,2-trimetil-3-metilén-7--anti-norbornánamin-hidroklorid 263—265 C°-on, míg 15 a hidroacetát 141—143 C°-on olvad. 10. Példa 20 A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi öszszetételű tablettákat készítünk: Racém-2,2,3-endo-trimetil-7-anti-norbornánamin-hidroklorid 50 mg Tejcukor 89 mg 25 Kukoricakeményítő 50 mg Előzselatinált kukoricakeményítő 8 mg Kalciumsztearát 3 mg összsúly: 200 mg 11. Példa A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi öszszetételű kapszulákat készítünk. Racém-2,2,3-endo-trimetil-7-anti-norbornánamin-hidroklorid 50 mg Kukoricakeményítő 150 mg Talkum 10 mg Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű norbornán-származékok és savaddíciós sóik előállítására 45 (mely képletben Ri és R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkenil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport) azzal jellemezve, hogy 50 a) valamely (II) általános képletű vegyületben (mely képletben Rlt R 2 és R 3 jelentése a fent megadott) vagy savaddíciós sójában levő metilén-csoportot hidrogénezzük; vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületben (mely 55 képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy szolvolízis vagy redukció útján lehasítható védő-csoport, R5 jelentése szolvolízis vagy redukció útján lehasítható védő-csoport és R3 jelentése a fent megadott) vagy savaddíciós sójában levő védő-csoportot, illetve védő-csoportokat szol-60 volízis vagy redukció útján lehasítjuk: és az a) vagy b) eljárásváltozatok bármelyike szerint kapott primer amint adott esetben alkilezzük vagy alkenilezzük és egy ily módon kapott bázikus (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakí-65 tunk. 7
