167767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás norbornán-származékok előállítására
3 167767 4 csoporttá történő átalakítására alkalmas katalizátor (pl. Raney-nikkel, platina, ródium stb.) jelenlétében, vizes vagy alkoholos oldatban végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező. A hidrogénezést célszerűen szobahőmérséklet és kb. 110 °C (nyomásálló berendezés) közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat ugyancsak az (a) képletű vegyületből állíthatjuk elő, éspedig oly módon, hogy a nitrogénatomra egy vagy két védőcsoportot viszünk fel, a kapott vegyületet éteres közegben tionilkloriddal reagáltatjuk, a közbenső termékként kapott klór-vegyületet hidrolizáljuk, a kialakított metilén-csoportot hidroximetil-csoporttá, majd ez utóbbit metil-csoporttá alakítjuk. A reakció-sorozatot a B-reakció-sémán tüntetjük fel. Az eljárást arra az esetre mutatjuk be, amikor R4 jelentése hidrogénatom és R 5 jelentése tozil-csoport. A reakciósorozat első lépésében az (a) képletű vegyületet p-toluol-szulfonsavkloriddal történő reagáltatással az (f) képletű vegyületté alakítjuk, melyet előbb tionilkloriddal hozunk reakcióba, majd a közbenső klór-vegyületet (g) a (h) képletű toluolszulfonilamido-kámfénné alakítjuk. Ez utóbbi vegyületet diboránnal, majd nátronlúg jelenlétében hidrogénperoxiddal reagáltatjuk, majd a kapott (i) képletű hidroxi-metil-vegyületet tozilkloriddal történő reagáltatással (j) képletű vegyületté alakítjuk és az utóbbi vegyületből a toziloxi-csoportot lítiumalumíniumhidrid segítségével lehasítjuk. A fenti módon a (k) képletű vegyületet kapjuk, mely az R4 helyén hidrogénatomot és R 5 helyén tozil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagnak felel meg. A tozil-csoport lehasítása után Rx és R 2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. A tozil-csoport lehasítását pl. nátriummal folyékony ammóniában végezhetjük el. R4 , illetve R 5 jelentése a peptid-kémiában használatos bármely amino-védőcsoport lehet, így pl. benzil-csoport, mely hidrogénezéssel, pl. palládium/szén katalizátor jelenlétében hasítható le; karbalkoxi-csoport, pl. karbometoxi-csoport, illetve karbobenzoxi-csoport, mely szolvolitikus úton, pl. valamely savval mint pl. hidrogénbromiddal jégecetben, vagy hidrogénezéssel, pl. palládium/szénjelenlétében hasítható le; formamido-csoport, mely szolvolitikus úton, éspedig savas (ásványi savak, pl. sósav) vagy bázikus (pl. nátrium-hidroxid) közegben hasítható le. A fenti reakciók a szokásos körülmények között végezhetők el, így pl. hidroxiltartalmú oldószerekben (pl. kis szénatomszámú alkanolokban) vagy vizes oldatban dolgozhatunk. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti érték lehet. A (I) általános képletű primer aminokat alkilezésnek, illetve alkenilezésnek vethetjük alá, mikoris Rx és/vagy R2 helyén kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk. Az alkilezést illetve alkenilezést önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, pl. a primer amin és .valamely kis szénatomszámú alkilhalogenid vagy kis szénatomszámú alkenilhalogenid (különösen klorid vagy bromid) reagáltatása útján. Az N-alkenilezést oly módon is elvégezhetjük, hogy a primer amint valamely aldehiddel (pl. formaldehiddel) reagáltatjuk és redukáljuk (pl. hangyasavval). Két alkil-csoportot célszerűen dialkilszulfátokkal (pl. dimetil-5 szulfáttal) vihetünk be. A kapott bázisokat adott esetben savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez szervetlen savakat (pl. sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat stb.) vagy szerves savakat (pl. ecetsavat, borkősavat, malein-10 savat, fumársavat, citromsavat, oxálsavat, toluolszulfonsavat stb.) alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek különböző sztereóizomer konfigurációkban léphetnek fel. E vegyületek a szín- vagy anti-sorba tartozhatnak, továbbá endo- vagy 15 exo-vegyületek lehetnek és ezenkívül racemátokat, illetve optikailag aktív formákat képezhetnek. Az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer viszonyai az előállításuknál felhasznált kiindulási anyagok sztereoizomeriájához igazodnak. így pl. a szín-sorozatba tartozó vegyü-20 letek a megfelelő N-exo-kiindulási anyagokból állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik anti-kataleptikus hatással rendelkeznek és parkinzonizmus kezelésére alkalmazhatók. 25 Az anti-kataleptikus hatást J. R. Boissier és tsai [C. R. Soc. Biol. 158, 2025—2028 (1964)] módszerével határozhatjuk meg. E teszt szerint pl. a racém 2,2,3-endo-trimetil-7-anti-norbornánamin-hidroklorid ED50 érté-30 ke 21 mg/kg i. p. és 50 mg/kg p. o. (patkányon). Az (I) általános képletű vegyületek továbbá vírusölő hatással rendelkeznek és vírusos megbetegedések, különösen influenza-vírus (pl. A2 ázsiai influenza vírus) ellen alkalmazhatók. 35 A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek a barbiturát-potencírozó teszt szerint antidepreszszív hatást mutatnak és antidepresszív szerként alkalmazhatók. A napi dózis a kezelt beteg szükségletétől függ és álta-40 Iában mintegy 50—300 mg, előnyösen mintegy 50—200 mg. Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása mintegy 300—700 mg (LD50 p. o. egéren). így pl. a racém 2,2,3--endo-trimetil-7-anti-norbornán-amin-hidroklorid LD^ 45 értéke 700 mg/kg (egéren, orális adagolás mellett). Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkal-50 mas szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. 55 alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, szirup, emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők és kívánt esetben segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabili-60 záló-, nedvesítő-, vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) továbbá gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük 65 anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 2
